Sammanfattning: Principer för farmakologiska effekter

Farmakologi

handlar om samspelet mellan läkemedel och den levande organismen.

Farmakodynamik

eskriver vad läkemedlet gör med kroppen: hur en substans påverkar

ett biologiskt mål och hur detta leder vidare till en fysiologisk och slutligen klinisk effekt.

från läkemedlet till klinisk effekt

Läkemedel → målmolekyl → cellulär effekt → fysiologisk effekt → klinisk effekt

och/eller biverkning

verkninsksmekanismen hjälper oss förutse

hur snabbt effekten kommer, vilka

biverkningar som kan uppstå, varför samma läkemedel fungerar olika hos olika

patienter och när behandlingen behöver anpassas.

läkemedels viktigaste målmolekyler

• receptorerer

• enzymer

• jonkanaler

• transportärer

Det finns även andra mål, exempelvis DNA och strukturella proteiner. Grundprincipen är

dock densamma: läkemedlet förändrar funktionen hos ett biologiskt mål.

Receptorer

tar emot en signal och omvandlar den till ett cellulärt svar.

Enzymer

katalyserar biologiska reaktioner och kan exempelvis hämmas av

läkemedel.

Jonkanaler

styr flödet av joner över cellmembranet.

Transportörer

flyttar joner eller molekyler över membran.

G-proteinkopplade receptorer – GPCR

G-proteinkopplade receptorer är en av de största och farmakologiskt viktigaste

receptorfamiljerna. Receptorn finns i cellmembranet och är kopplad till ett G-protein på

cellens insida. När en ligand binder förändras receptorns struktur och G-proteinet

aktiveras.

Signaleringen går därefter vidare via intracellulära signalvägar och så kallade second

messengers, exempelvis cAMP eller intracellulärt Ca²⁺. En viktig egenskap är att

signalen kan förstärkas: relativt få ligand–receptorinteraktioner kan ge ett betydande

cellulärt svar.

GPCR-signalering är vanligtvis snabb och ger ofta effekter inom sekunder till minuter.

Många kliniskt viktiga läkemedel verkar via GPCR, exempelvis opioider via μ-

opioidreceptorer och adrenerga läkemedel via α- och β-receptorer.

Agonist

Agonist → aktiverar

En agonist binder till receptorn och aktiverar den. En full agonist kan ge systemets

maximala receptorrespons, medan en partiell agonist har lägre inneboende förmåga att

aktivera receptorn.

antagonist

Antagonist → blockerar aktivering

en antagonist binder utan att aktivera receptorn och förhindrar därmed andra ligander

från att aktivera den.

invers agonist

Invers agonist → minskar receptorernas basalaktivitet

Vissa receptorer har en låg aktivitet även utan ligand, så kallad konstitutiv aktivitet. En

invers agonist kan minska denna basalaktivitet.

Enzymkopplade receptorer

Enzymkopplade receptorer är membranbundna receptorer där ligandbindning aktiverar

en enzymatisk funktion på cellens insida, ofta ett tyrosinkinas.

Ligandbindningen förändrar receptorns struktur och aktiverar intracellulära signalvägar.

För många receptor-tyrosinkinaser innebär detta att receptorer dimeriserar, men det är

inte en universell mekanism för alla enzymkopplade receptorer.

Den viktiga principen är:

Ligand → receptoraktivering → intracellulär signalering → cellulärt svar

Signalvägarna kan påverka metabolism, tillväxt, differentiering och genuttryck.

Effekterna kan därför uppträda över olika tidsskalor.

Insulinreceptorn är ett viktigt exempel. När insulin binder aktiveras receptorns

tyrosinkinasaktivitet och efterföljande signalvägar. Vissa effekter, exempelvis ökat

glukosupptag i insulinberoende vävnader, kan utvecklas snabbt, medan andra

metabola och genreglerande effekter tar längre tid.

Jonkanaler som läkemedelsmål

Jonkanaler som läkemedelsmål

Jonkanaler är membranproteiner som släpper igenom specifika joner, exempelvis Na⁺

,

K⁺, Ca²⁺ och Cl⁻. Förändringar i jonflödet kan mycket snabbt förändra cellers elektriska

aktivitet.

Ligandstyrda jonkanaler

Ligandstyrda jonkanaler är jonotropa receptorer. När en ligand binder påverkas

kanalens öppning direkt. Effekten är därför mycket snabb, ofta inom millisekunder.

Exempel är GABA-A-, nikotin- och NMDA-receptorer.

GABA-A-receptorn illustrerar hur ett läkemedel kan förstärka normal fysiologi. GABA

är en viktig inhibitorisk signalsubstans i CNS. När GABA binder till GABA-A-receptorn

öppnas en Cl⁻

-kanal, vilket minskar neuronets excitabilitet.

Bensodiazepiner, exempelvis diazepam, förstärker GABA:s effekt genom att modulera

GABA-A-receptorn. De skapar alltså inte en ny signal utan potentierar en redan

existerande inhibitorisk signalväg.

Spänningsstyrda jonkanaler

Spänningsstyrda jonkanaler är inte receptorer. De öppnas och stängs normalt när

membranpotentialen förändras.

De är ändå viktiga läkemedelsmål. Ett läkemedel kan binda direkt till själva

kanalproteinet och förändra dess öppning, konformation eller jonledning.

Lidokain blockerar exempelvis spänningsstyrda Na⁺

-kanaler och kan därmed hindra

fortledning av aktionspotentialer. Amlodipin blockerar L-typ Ca²⁺

-kanaler i glatt

muskulatur och ger vasodilatation.

Nukleära receptorer

Nukleära receptorer finns intracellulärt, i cytoplasman eller cellkärnan. Liganderna är

vanligen lipofila och kan därför passera cellmembranet.

När liganden binder receptorn kan ligand–receptorkomplexet påverka transkriptionen av

specifika gener:

Lipofil ligand → intracellulär receptor → genreglering → förändrad proteinsyntes →

förändrad cellfunktion

Eftersom transkription och proteinsyntes tar tid utvecklas de klassiska genomiska

effekterna vanligen under timmar till dagar.

Exempel är glukokortikoider, könshormoner och tyreoideahormoner.

Glukokortikoider – ett viktigt undantag från den enkla modellen

Glukokortikoider ger klassiska genomiska effekter via förändrat genuttryck, vilket bland

annat bidrar till deras antiinflammatoriska och immunmodulerande effekter.

De kan emellertid också ge icke-genomiska effekter som uppträder snabbare och kan

involvera membranassocierade mekanismer, jonkanaler och intracellulära

signalproteiner.

Samma läkemedel kan alltså ge effekter över flera olika tidsskalor, beroende på vilken

mekanism som dominerar.

Enzymer

Enzymer katalyserar biologiska reaktioner och är vanliga läkemedelsmål. Genom att

hämma ett enzym kan ett läkemedel minska bildningen av en biologiskt aktiv substans.

COX-hämning och NSAID

Ett klassiskt exempel är cyklooxygenas (COX), som deltar i bildningen av

prostaglandiner från arakidonsyra.

COX-1 har många konstitutiva fysiologiska funktioner, bland annat i mag-tarmkanal,

njurar och trombocyter.

COX-2 induceras vid inflammation men uttrycks även konstitutivt i vissa vävnader och

har därför också fysiologiska funktioner.

NSAID hämmar COX och minskar prostaglandinbildningen. Detta ger analgetisk,

antiinflammatorisk och antipyretisk effekt, men samma mekanism bidrar till risken

för biverkningar från exempelvis mag-tarmkanal och njurar.

Veterinärmedicinska exempel är:

• coxiber: firocoxib och cimicoxib

• preferentiella COX-2-hämmare: meloxikam och karprofen.

COX-selektivitet är inte absolut och är dessutom koncentrationsberoende. Selektivitet

kan förbättra säkerhetsprofilen men gör inte läkemedlet biverkningsfritt.

Paracetamol – ett viktigt veterinärmedicinskt undantag

Paracetamol räknas inte som ett klassiskt NSAID. Det har framför allt analgetisk och

antipyretisk effekt och relativt liten perifer antiinflammatorisk effekt.

Paracetamol kan användas terapeutiskt hos hund, men är mycket toxiskt för katt. Hos

katt kan toxisk metabolism leda framför allt till methemoglobinemi, men också

hepatocellulär skada.

N-acetylcystein (NAC) används som antidot.

Paracetamol illustrerar en fundamental veterinärmedicinsk princip:

Artskillnader i metabolism kan helt förändra ett läkemedels terapeutiska säkerhet.

Transportörer

Transportproteiner flyttar joner eller molekyler över biologiska membran. Om ett

läkemedel blockerar en transportör förändras koncentrationen av ämnen på respektive

sida av membranet.

Furosemid

Furosemid hämmar Na⁺/K⁺/2Cl⁻

-kotransportören i Henles slynga. Minskad

elektrolytreabsorption gör att vatten följer med ut i urinen och ger diures. Samma

mekanism som ger den önskade effekten kan samtidigt orsaka dehydrering och

elektrolytrubbningar.

Fluoxetin

ett SSRI, blockerar serotonintransportören SERT och minskar återupptaget

av serotonin från synapsspalten, vilket förändrar serotoninsignaleringen.

grundpriuncip transportärer

Transportörblockad → förändrad transport → förändrad fysiologi → klinisk effekt och

möjliga biverkningar.

Dos–respons,

När dos eller koncentration av ett läkemedel ökar, ökar vanligen också effekten tills ett

maximum har uppnåtts.

potens

Potens = hur mycket behövs?

Ett högpotent läkemedel kräver en mindre dos eller koncentration för att åstadkomma

en given effekt.

Fentanyl är exempelvis betydligt mer potent än morfin och ges därför i mycket mindre

doser, medan båda kan ge kraftig opioidanalgesi. Paracetamol har däremot ett lägre tak

för den analgetiska effekt som kan uppnås.

Hög potens betyder alltså inte automatiskt större maximal klinisk effekt.

efficacy

Efficacy = hur stor maximal effekt kan uppnås?

Efficacy beskriver det maximala svar som läkemedlet kan åstadkomma i det aktuella

biologiska systemet.

Terapeutiskt fönster

Ett läkemedel behöver uppnå tillräcklig koncentration för att ge effekt men inte så hög

koncentration att oacceptabel toxicitet uppstår.

Området mellan MEC och MTC kallas terapeutiskt fönster.

Gränserna varierar mellan patienter och påverkas bland annat av djurslag, ålder,

sjukdom, samtidig medicinering och elimination.

Rätt läkemedel räcker alltså inte – rätt exponering behövs också.

MEC

Minimum Effective Concentration: lägsta koncentration där kliniskt relevant

effekt börjar uppträda.

MTC

Minimum Toxic Concentration: koncentration där kliniskt relevant toxicitet

börjar uppträda.

Selektivitet

selektivitet innebär att ett läkemedel vid en given koncentration påverkar vissa

biologiska mål mer än andra.

Selektivitet kan minska oönskade effekter, men är sällan absolut. Vid högre

koncentrationer kan ett läkemedel börja påverka ytterligare mål.

Selektivitet är därför ofta dos- och koncentrationsberoende.

Tolerans

utvecklas gradvis över dagar, veckor eller längre. Mekanismerna kan vara

farmakodynamiska, exempelvis förändrad receptorfunktion, eller farmakokinetiska,

exempelvis ökad metabolism. Opioider är ett klassiskt exempel. En dosökning kan

åtminstone initialt återställa effekten.

Tolerans = gradvis anpassning

Tachyfylaxi

utvecklas betydligt snabbare, ibland efter bara några doser. Det kan bero på

snabb receptordesensitisering eller på att en kroppsegen mediator töms. Indirekt

verkande sympatomimetika som efedrin kan exempelvis tömma tillgängliga

noradrenalindepåer.

Vid tachyfylaxi hjälper en omedelbar dosökning ofta dåligt – det biologiska systemet

behöver i stället tid att återhämta sig.

Tachyfylaxi = snabbt utvecklad minskad respons

Gränsen är inte absolut; tachyfylaxi kan ses som en mycket snabbt utvecklad form av

minskad läkemedelsrespons.

Olika läkemedelsmål ger typiskt olika tidsförlopp:

Olika läkemdelsmål ger typsikt olika tidsförlopp

Ligandstyrda jonkanaler → millisekunder

GPCR → sekunder–minuter

Enzymkopplade receptorer → sekunder–timmar

Nukleära receptorer → timmar–dagar

Detta är typiska mönster, inte absoluta regler. Insulin och glukokortikoider visar

tydligt att samma receptorfamilj eller läkemedel kan ge effekter över flera tidsskalor.

En annan viktig princip är att önskad effekt och biverkning ofta följer av samma

farmakologi. COX-hämning ger smärtlindring men kan samtidigt påverka GI- och

njurfysiologi. Furosemid kan avlägsna lungödem men också orsaka vätske- och

elektrolytförluster. Insulin kan korrigera hyperglykemi men för stark effekt ger

hypoglykemi.

Läkemedelsbehandling innebär därför alltid en avvägning mellan nytta och risk.

clearance

Begreppet clearance kommer att behandlas mer utförligt inom farmakokinetiken

senare i kursen, men principen är viktig redan nu: om ett läkemedel elimineras

långsammare kan samma dos ge högre eller mer långvarig exponering och därmed ökad

risk för toxicitet.

Det är i den verkliga patienten som farmakodynamik, farmakokinetik, sjukdom och

individuell variation slutligen möts

viktiga frågor

Farmakologi handlar inte främst om att memorera läkemedelsnamn. Målet är att kunna

resonera:

Vad är läkemedlets mål?

→ Hur förändras fysiologin?

→ Vilken effekt förväntar jag mig – och hur snabbt?

→ Vilka biverkningar kan uppstå?

→ Är dos och exponering rimliga för just denna patient?

→ Hur följer jag upp effekt och säkerhet?

Detta är en central del av veterinärens First Day Competence.

Rätt läkemedel – i rätt dos – till rätt patient – vid rätt tidpunkt.

Farmakologisk förståelse innebär att gå från att bara veta vilket läkemedel som används

till att förstå varför det fungerar, när det kan bli farligt och hur behandlingen kan

individualiseras.