Les 2 - Synthese vetzuren en cholesterol

vetzuren en cholesteorl zijn beiden aangemaakt uit…

acetylCoA

bij vetzuren kan acetylCoA eerst worden omgezet naar…

dit kan dan gepolymeriseerd worden tot …

malonyl CoA

C16 palmitaat

slide

hoe gebeurt de vetzuursynthese?

1:

acetylCoA activeren tot malonyl CoA

2:

polymerisatie waarbij de C-atomen aan elkaar worden gehangen tot bv C16 vetzuur palmitaat

3:

palmitaat kan veel modificaties ondergaan zoals desaturatie en elongatie.

bij desaturatie: dubbele bindingen maken

elongatie: C16 wordt verlengd

waar gebeurt vetzuursynthese intens en waar minder intens

gebeurt heel intens thv vetweefsel en lever ivm in de hersenen en de spieren bv

juist of fout: voor vetzuursynthese niet zo veel celcomparitmenten nodig

fout:

de vetzuursynthese doet beroep op verschillende celcompartimenten:

cytosplasma, celkern, mitochondriën, ER…)

welke fase vetzuursynthese is flxcontrole

1

hier zitten de reacties waar invloed zal zijn door bv hormonen

wat betekent HMS

hexose monofosfaat shunt (pentosefosfaatweg)

flux van de vetzuursynthese is gekoppeld aan de flux van de…, waarom?

pentose fosfaatweg (HMS), want heel veel NADPH nodig

1e fase van vetzuursynthese is in cytoplasma, maar acetylCoA zit in mitochondriën.

oplossing?

CITRAAT PYRUVAAT SHUTTLE:

acetylCoA verbonden aan oxaloacetaat, dit maakt citraat en dat wordt naar buiten gepompt (er is een specifieke transporter voor aanw).

van citraat wordt in cytplamsa weer OA van gemaakt door acetylCoA af te spliten en dat kan dan naar de vetzuursynthese.

OA moet eerst naar pyruvaat worden omgezet, wat dan in mitochondriën kan via een andere transporter.

verschil acetyl CoA in cytosplasma en in mitochondriën?

: de acetyl-CoA’s in cytoplasma zijn voor vetzuursynthese. De acetyl-CoA’s in de mitochonriiën gaan in Krebs en afhakelijk van de voedingsstoestand (gevast of gevoed) zullen de acetyl-CoA’s verschillende richting uitgaan.

doelen citraat pyruvaat shuttle?

verhuizen acetyleenheden

produceren NADPH (nog eens bovenop de PPW)

hoeveel ATP gebruikt / gemaakt bij pentosefosfaat shunt?

Er worden 2 ATP’s verbruikt bij de start van de vetzuursynthese, wat dus wilt zeggen dat het een proces is dat we enkel zullen doen wanneer we net gegeten hebben

welke enzym zorgt voor activatie van acetylCoA naar malonyl CoA?

acetylCoA carboxylase (ACAC)

hoe wordt ACAC geregeld?

• hoge insuline (gevoede fase) zal insuline een positieve invloed hebben op proteïnefoasfatase 2A, dat ACAC zal defosforyleren waardoor het actief wordt (want wwe willen ook vetzuren aanmaken).

• ACAC kan inactief worden gemaakt door fosforylering wanneer AMP stijgt in de cel (dus wanneer er weinig ATP is).

→ energy charge

ACAC zal dan inactief zijn door fosforylering, want dit is niet moment om vetzuren te maken.

• citraat heeft ook een invloed: citraat zet aan tot polymerisering van ACAC, dat polymeer is geddeltelijk actief

• enzym heeft biotine nodig

hoe vermijden we bij de vetzuursynthese een futiele cyclus?

malonyl CoA zorgt dat transport van vetzuren naar matrix van mitochondriën inhibeert wordt, om te vermijden dat de nieuw gevormde vetzuren direct weer verbrand worden.

ACAC wordt zelf geregeld door de energy charge (AMP/ATP) en door hormonen zoals insuline en glucagon.

welke structuren gaan we in fase 2 vetzuursynthese aan elkaar rijgen om palmitaat te krijgen?

malonyl CoA

de vetzuurstaart wordt steeds 2 C atomen langer om dan eindelijk te eindigen met een C16

hoeveel NADPH en malonylCoA gaan we gebruiken bij elke ronde van verlenging?

2 NADPH

1 malonyl CoA

hoe verschillen de enzymes voor de polymerissatie van malony CoA bij de bacteriën en de mens van elkaar?

in bacteriën: ze staan los van elkaar

in mens: ze zitten in een mega-synthase (multifunctionele machine) om proces efficiënter te maken

het mega synthase complex voor polymerisering maonyl coa bij de mens bestaat uit

… genen

… polypeptideketens

… katalytische sites

Al deze enzymatische activiteiten zitten in 1 gen, 1 polypeptideketen met 7 katalytische sites.

hoe werkt het megasynthase complex dat we gebruiken bij de mens om malonyl CoA te polymeriseren tot palmitaat?

Malonyl-CoA komt aan en bindt aan het begin van het mega-synthase complex.

Alle enzymatische reacties die elkaar moeten opvolgen zitten mooi achter elkaar.

Uiteindelijk wordt het palmitaat afgewerkt en afgeleverd.

na polymerisatie en dus de aanmaak van palmitaat, zullen we deze via een aantal modificaties wijzigen zoals elongaties en desaturaties.

als we een desatruatie doen, welke soort biding is dat dan?

De dubbele bindingen die door onze enzymes kunnen aangemaakt worden zijn altijd CIS-DUBBELE BINDINGEN.

Anders zouden we trans vetten maken en die zijn ongezond als we die met de voeding innemen.

kunnen we zomaar overal dubbele bindingen aanleggen in ons palmitaat?

nee, We kunnen ook niet zomaar overal dubbele bindingen aanbrengen: menselijke cellen geraken niet verder dan het 9^e C-atoom vanaf de carboxylgroep te tellen.

Als er dus dubbele bindingen nodig zijn verder dan het 9^e C-atoom zullen we dus vetzuren nodig hebben die we uit onze voeding halen en die dus een soort van vitamines zijn (omdat we ze niet zelf kunnen maken), maar die wel een soort van essentiële functies uitoefenen.

Dit noemen we essentiële vetzuren.

waarvoor gebruiken we essentiële vetzuren

voor aanmaak van sommige signaalmoleculen

bij elongatie: tot welke lengte knnen we ketenlengte vergroten?

C26 (altijd een even getal)

welke structuur maakt triglyceriden vanuit vetzuren en glycerol-3-fosfaat?

triacylglycerolsytnhase-complex

lees dit eens goed

Vetten met glycerol backbone (3C) waaraan 3 vetzuurstaarten hangen.

Ook triacylglycerolen genoemd.

------

In veel plantaardig voedsel zullen veel van de vetzuren die aan glycerol hangen onverzadigd zijn en daardoor zal de smelttemperatuur van deze vetten veel lager liggen en bestaan deze dus vaak in zachte of olie-achtige vorm.

De dierlijke vetten zijn meer verzadigd en daardoor hebben ze ook een hogere smeltemperatuur en hebben ze vaak zoals boter een vaste vorm bij kamertemperatuur.

------

Oranje:

Vooral van toepassing in lever en vetweefsel.

In ons vetweefsel stockeren we alle overtollige energie / beschikbare energie die we niet onmiddellijk nodig hebben op deze manier.

------

De triglyceriden kunnen verteerd worden door lipasen:

We hebben lipase van pancreas

Lipoproteïnelipase

Hormoon-sensitive lipase

…

Zij kunnen de vetzuurstaarten losknippen van de glycerol backbone

wat als we onvoldoende essentiële vetzuren uit de voeding opnemen?

Als we onvoldoende van die essentiële vetzuren innemen met de voeding kan dat een effect hebben op een aantal processen in ons lichaam zoals inflammatie, kan aanleiding geven tot cardiovasculaire ziekten en stollingsproblemen.

lees eens goed

Dierlijke TG’s zullen vooral verzadigde vetzuren dragen.

Plantaardige dragen ook onverzadigde vetzuren, wat de smelttemperatuur verandert.

Rechts: vetzuur waarbij 1 van de dubbelel bnidingen niet in cis maar in trans zit, dat kan impact hebben op de productie van metabolieten die cardiovasculair ongezond zijn.

De andere essentiële vetzuren zoals EPA (Eicosapentaenoic acid) en DHA (Docosahexaenoic acid) zij omega-3 poly-onverzadigde vetzuren die we vooral halen uit vette vissen.

Ons lichaam kan die dubbele bindingen niet / onvoldoende maken.

Daarom zijn het essentiële vetzuren die we zullen gebruiken om bv belangrijke signaalmoleculen van te maken.

Als we onvoldoende van die essentiële vetzuren innemen met de voeding kan dat een effect hebben op een aantal processen in ons lichaam zoals inflammatie, kan aanleiding geven tot cardiovasculaire ziekten en stollingsproblemen.

wat zijn lipasen?

enzymes die de triglyceriden verteren, ze breken de esterbindingen tussen de glycerol en de vetzurstaarten open met WATER

vb’en van een paar belangrijke lipasen die in de mens actief zijn

• pancreatisch lipase → vetvertering

• lipoproteïne lipase (vertering VLDL en chylomicronen in bloed)

• adipocyt TG lipase (ATGL) → eerste lipase vetcellen, is eerste lipase dat triglyceriden zal aanvallen met vorming van di-acylglycerol en 1 vetzuurstaar

• hormoon-sensitief lipase → hormoon gevoelig in vetcellen, is gevoelig aan adrenaline en insuline balans.

dit is 2e lipase dat we nodig hebben: zal di-acylglycerol omzetten naar mono-acylglycerol

lees eens heel goed

1 van de lipoproteïnen heet HDL.

Het komt erop neer dat we een soort van logistiek systeem hebben waarbij vetdruppeltjes in het bloed met poststempel en adressogram worden verstuurd van de lever naar de weefsels en van de weefsels terug naar de lever.

Heel dat systeem van de lipoproteïnen heeft ook medisch belang (zie volgende les).

In deze les gaan we het nog hebben over de aanmaak van cholesterol in de lever.

Vroeger dacht men dat alle cholesterol die we uit de voeding halen slecht was.

We weten ondertussen dat de cholesterol uit de voeding niet noodzakelijk slecht is, maar teveel cholesterol, te veel verzadigde vetzuren, te veel dierlijke producten in ons dieet heeft wel duidelijk een impact op cardiovasculaire ziekten en het risico op type II diabetes, hartinfarcten, strokes…

waar kunnen we extra cholesterol aanmaken?

lever

naam voor de cholesterol synthese pathway

mevalonaatweg

hoe ziet de structuur van cholesterol eruit

complexe ringstructuur

de ringstructuur van cholesterol kan VOLLEDIG worden aangemaakt uit…

dit gebeurt in de …

we hebben er … voor nodig

acetylCoA

in de lever

NADPH vanuit PPW

welke is de snelheidsbepalende stap in synthese cholesterol?

die met HMG-CoA reductase

met welke medicatie kun je HMG-CoA reductase afremmen

wat is het doel

statines

Met die statines kunnen we ervoor zorgen dat cholesterol aanmaak in de lever geremd is en dat dus de cholesterol die in ons bloed circuleert en die kan gaan neerslaan in de bloedvatwanden daalt en dat door die daling van circulerend cholesterol in het bloed mensen minder snel zullen sterven van cardiovasculaire ziekten zoals hartinfarcten en beroertes.

Statines hebben dus een ongelooflijk belangrijke impact op het voorkomen van cardiovasculaire ziekten in onze bevolking omdat ze de de novo synthese van cholesterol in de lever in de mevalonaatweg zullen remmen.

lees dit eens goed

MAAR DE METABOLIETEN, DE TUSSENSTAPPEN, DE ENZYMES MOET JE ALLEMAAL NIET KENNEN.

WEL WETEN DAT HMG-COA REDUCTASE DE SNELHEIDSBEPALENDE STAP IS EN DAT WE HEEL GOEDE MEDICIJNEN HEBBEN DIE EROP INGRIJPEN (DUS DIE HMG-COA REDUCTASE ZULLEN REMMEN WAARDOOR WE MINDER CHOLESTEROL MAKEN, MINDER CHOLESTEROL IN ONS BLOED POMPEN EN DAARDOOR MINDER CARDIOVASCULAIRE ZIEKTEN ZIEN BIJ PATIËNTEN DIE ANDERS TE HOGE CHOLESTEROL HEBBEN EN DUS HARTINFARCTEN EN BEROERTES ZOUDEN KRIJGEN.

bij welke reactie hebben we HMG-CoA reductase nodig in mevalonaatweg?

omzetten van acetyl-CoA in IPPP

welke stof gebruikt HMG-CoA reductase om zijn stap te knnen volbrengen in de mevalonaatweg

NADPH van PPW

maakt de lever alle cholesterol aan?

nee, we halen cholesterol uit de voeding, maar de elever zal compenseren wat we tekort hebben in de voeding en kan dan cholesterol bijmaken.

lees dit eens goed

Malonyl-CoA zorgt dat vetzuren niet terug in de mitochondriën gaan en verbrand worden.

Cruciaal enzym in de polymerisatie van de C-atomen is het mega-synthase waarin alle katalytische sites vervat zitten.

Voor afbraak triglyceriden zijn lipasen nodig, er zijn verschillende lipasen.

Trans-vetten dragen bepaalde gezondheidsrisico’s met zich mee.

Statines om circulerend cholesterol in het bloed te doen dalen en daardoor minder neerslag van cholesterol in de bloedvatwand en daardoor minder infarcten en beroertes die optreden.

We halen ook cholesterol uit onze voeding, maar de lever zal compenseren wat we tekort hebben in de voeding.

De lever kan dan heel wat cholesterol bijmaken.