Inmunologia I - Repaso Parcial 3B

• Cuándo se dice que una inmunización es activa?

Cuando el cuerpo produce sus propios anticuerpos, y genera memoria. Este tipo de inmunidad tarda más en generarse

-Se estimula el propio sistema inmune tras exponerse a patogeno

¿Cuáles son las dos clasificaciones de la inmunización activa?

-Natural: cuando es infectado

-Artificial: provocada por las vacunas 

• ¿Cuándo se dice que una inmunización es pasiva?

Transferencia de anticuerpos preformados

• ¿Cuáles son los dos tipos de inmunización pasiva?

-Natural: a través de la placenta 

-Artificial: administrando inmunoglobulina o suero

• ¿Cuál es la mejor vía de administración de vacunas? 

1. Dosis intermedia

2. Via: Subcutanea>intraperitoneal>Intravenosa/intragastrica

3. Forma: Particulada y desnaturalizada> soluble y nativa

4. Adyuvantes: liberacion lenta

• ¿Qué determina la eficacia de una vacuna?

Las vacunas son más eficaces si el microorganismo infeccioso no establece una latencia, si sufre variación antigénica escasa o nula, y si no interfiere en la respuesta inmunitaria del hospedador.

 Una infección latente

el microorganismo permanece en el organismo después de la infección inicial. No se multiplica activamente o lo hace a un nivel muy bajo. No produce síntomas. No se elimina totalmente, queda “escondido”. Puede reactivarse y causar enfermedad cuando bajan las defensas.

• ¿Qué tipo de inmunidad se busca activar con las vacunas?

La inmunidad adaptativa humoral, ya que los anticuerpos son el único mecanismo inmunitario que evita las infecciones, al neutralizar y eliminar a los microbios antes de que establezcan su punto de apoyo en el hospedador.

-Se busca generar anticuerpos de alta afinidad y células B de memoria y plasmaticas de larga vida

• ¿Dónde se induce una mejor respuesta humoral?

En los centros germinales (bazo y ganglios linfáticos)

• ¿Qué requiere esta reacción del centro germinal?

Los linfocitos B necesitan la ayuda de los linfocitos Tfh 

MO completos

• Microorganismos inactivos o muertos

1. Se toma patógenos y se inactiva por lo que es incapaz de infectar, PERO conservan antígenos que inducen respuesta inmune

2. Estimulan respuesta similar a la infección natural

3. Bacterias inactivas y virus inactivos: Respuestas poco eficazes, poca especifica, corta duración = multiples dosis

MO completos

• Microorganismos atenuados o debilitados

1. Se toma el patógeno y su capacidad replicativa

2. Estimula respuesta inmune sin la infección natural

3. Bacterias atenuadas: Respuesta ineficaz, duracion corta, no especifica = multiple dosis

4. Virus atenuados: Respuesta eficaz y duración larga, PERO pueden volverse a activar y provocar enfermedad

ANTÍGENO PURIFICADO (SUBUNIDADES)

• ¿Cómo están compuestas estas vacunas?

1. Está formado por antígenos purificados o aislado que procede de una toxina o un MO

2. Se le agrega adyuvante

3. Provocan respuestas intensas de anticuerpos

ANTÍGENO PURIFICADO (SUBUNIDADES)

¿Este tipo de vacunas puede activar los CD8?

No, no puede, esto es porque el antígeno proteico es procesado por la vía del MHC clase II, que genera una activación de los CD4. 

Los CD8 necesitan el MHC clase I (presentando una proteína endógena)

VACUNAS CONJUGADAS 
¿En qué consiste entonces una vacuna conjugada?

1. Estan formados por el antígeno purificado (poliscarido) + proteína. Esto hace que SÍ pueda ser presentado por MHC clase II, y se convierte en una respuesta dependiente de T, donde se activan entonces linfocitos B y T. Eso permite formar centro germinal
   En el centro germinal ocurre:

   • Hipermutación somática

   • Selección de afinidad

   • Cambio de isotipo

   • Producción de IgG de alta calidad

   • B de memoria

• ¿Qué son los polisacáridos bacterianos?

• ¿cómo es la respuesta inmunitaria contra estos polisacáridos?

1. Son azúcares complejos que se encuentran en la cápsula de bacterias

   2. Ellos son independientes de T, es decir, pueden activar directamente a los linfocitos B sin los linfocitos T. NO son presentados por MHC clase II porque NO son proteínas.

      Activan directamente a linfocitos B, especialmente linfocitos B de la zona marginal.
      Generan:

      • Principalmente IgM.

      • Poca o nada de IgG.

      • Sin centro germinal.

      • Sin hipermutación → afinidad baja.

      • Sin B de memoria (o muy poca).
        

VACUNAS DE ANTÍGENOS SINTÉTICOS 

• ¿En qué consisten estas vacunas?

1. Se identifican atigenos y epitopos con mayor actividad antigenica y se sinttizan por tecnologia de ADN recombinantes en el lab.

2. Es poco inmunogénico por si solo, por lo que debe administrarse con un adyuvante 

VACUNAS DE ANTÍGENOS SINTÉTICOS 

• ¿Qué tipo de respuesta inducen?

Al ser antígenos exógenos, se presentan a través de MHC clase II, activando los CD4 y posterior producción de anticuerpos. (Inmunidad humoral)

VACUNAS VÍRICAS VIVAS CON VIRUS RECOMBINANTES

• ¿En qué consisten este tipo de vacunas?

Se toma un virus no citopático (es decir, no produce daños en las células del hospedador) y dentro de él se introducen los genes que codifican el antígeno microbiano del otro virus. Dentro de las células del hospedador, este va a producir el antígeno del virus que se busca combatir.

VACUNAS VÍRICAS VIVAS CON VIRUS RECOMBINANTES

• ¿Qué tipo de inmunidad induce este tipo de vacuna?

Produce tanto inmunidad humoral como celular.

VACUNAS VÍRICAS VIVAS CON VIRUS RECOMBINANTES

Desventaja

1. Puede inducir daño tisular por activación de TCD8 por virus vector

2. Además, se podrían recombinar virus no patógenos con virus o secuencias génicas del hospedador y volverse virulentos.

   
   

VACUNAS DE ADN 

• ¿En qué consisten este tipo de vacunas?

Se toma un plásmido bacteriano, el cual contiene dentro ADN complementario; con este ADNc se va a codificar el antígeno.

• No se utilizan, esto es debido a que no generan una respuesta inmune fuerte, ya que no producen cantidades adecuadas del inmunógeno.
  

VACUNAS DE ARNm

• ¿En qué consiste este tipo de vacunas?

Se inyecta una molécula de ARNm en una nanopartícula lipidica, la cual se va a unir por fusión de membranas a las células del hospedador. El ARNm dentro de las células, será traducido al antígeno proteíco. 

Adyuvantes:

Son componentes incluidos en muchas vacunas con el objetivo de potenciar la respuesta inmunitaria contra el antígeno. 

1. Aumentan la magnitud, amplitud y duración de la inmunidad inducida: pocos antigenos inmunogenicos generen una respuesta adecuada

Los adyuvantes pueden actuar de diversas maneras:

1. Prolongado la retención y liberación del antigeno en el sitio de administracion

2. Facilitando su entrada a ganglios linfaticos

3. Modulan la activación de celulas APC y respuesta inmune

4. Estimiular la inmunidad innata a traves de activacion de receptores PRR, induciendo estres celular para liberar DAMPs o creando un microambiente inflamatorio local para activar y diferenciar Linf. T y B

• ¿En qué tipos de vacunas se utiliza mayormente?

 Antígenos purificados, recombinantes o inactivados.

• ¿A qué se deben las enfermedades que producen las bacterias extracelulares?

1. Provocan inflamación que conlleva a lesión del tejido en el lugar de la infección 

2. Producen toxinas con efectos patológicos diversos

• ¿Cuáles son los tipos de toxinas que producen las bacterias?

-Endotoxina: es parte de la estructura de la bacteria, es el complejo lipopolisacárido LPS.

Esto activa macrófagos y otras células, al igual que la producción de citocinas inflamatorias 

-Exotoxina: Son proteínas secretadas por muchos tipos de bacterias; algunas de ellas son citotóxicas, y otras producen enfermedades.

¿Cuál es el principal mecanismo de defensa que tiene la inmunidad innata contra BEC?

1. Activación de fagocitosis: Neutrofilos y macrofagos reconcen PAMPS por receptores Toll → Destrucción en fagolisosomas por ROS y enzimas lisosómicas

2. Activación del complememto → Via de lectinas o alternativa; Opsonización y promoción de la fagocitosis de la bacteria, y se genera el complejo MAC 

   
   

3. Respuesta inflamatoria → Tras fagocitosis, hay liberación de citoquinas (TNF, IL-1, IL-6,)para reclutar leucocitos - inflamación

• ¿Qué utilizan estos fagocitos para reconocer a las bacterias extracelulares?

-Receptores de manosa: reconocen los carbohidratos bacterianos

-Receptores basurero: reconocen otros componentes bacterianos 

-Receptores Fc: reconocen bacterias que ya están opsonizadas 

-Receptores de complemento: reconocen proteínas del complemento que se pegaron a la bacteria (como C3b)

• ¿Cuáles de estos receptores promueven la fagocitosis?

Receptores de manosa, receptores basurero 

• ¿Cuáles receptores promueven tanto fagocitosis como la activación de fagocitos?

Receptores para el Fc y el complemento 

¿Cuál es el principal mecanismo de defensa que tiene la inmunidad adaptativa contra BEC?

1. Humoral: Producción de anticuerpos especificos.

   1. Contra los antigenos y toxinas secretadas, las cuales pueden ser polisacáridos o proteínas. 

      2. Los polisacáridos son independientes de T, esto quiere decir que activan de forma directa a los linfocitos B y no activan los CD4 

      2. Celular: Th17: IL17, refuerz de barrera y activación de neutrofilos y monocitos
         

• ¿Cuáles son los mecanismos efectores usados por los anticuerpos? (En BEC)

Neutralización, opsonización, fagocitosis, activación del complemento por la vía clásica

• ¿Por cuáles isotipos está mediada la neutralización?

IgG, IgM e IgA (en luz de órganos mucosos)

• ¿Por cuáles isotipos está mediada la opsonización?

Subclases IgG1, IgG3 

• ¿Por cuáles isotipos está mediada la activación del complemento?

IgM, IgG1, IgG3.

• Las bacterias extracelulares, ¿qué tipo de respuesta de linfocitos TCD4 provocan?

Provocan una respuesta Th17 

1. Inducidas por IL-6, IL-1 y IL-23, TGF

2. Secretan: IL-17, 22 y 23

3. Aumento de proceso inflamatorio, y funcion barrera

4. Activan neutrofilos

5. Autoinmunidad

EFECTOS LESIVOS DE LAS RESP INMUNITARIAS CONTRA LAS BACTERIAS EXTRACELULARES 

1. Inflamación

2. Septicemia, shock

3. Anticugenos contra antigenos propios

4. Superantigeno

• ¿En qué consiste esta inflamación? (En BEC)

Los mismos mecanismos de los neutrofilos y macrófagos son los que producen la inflamación, como la producción de especies reactivas de oxígeno y enzimas lisosómicas. A pesar de esto, estas reacciones suelen ser autolimitadas y controladas

• ¿Qué es la septicemia y cómo se manifiesta?

1. Es una consecuencia patológica de la infección. Se debe a liberacion no controlada de Il-6, Il-1 y TNF

2. Se manifiesta con alteraciones en perfusión, coagulación, metabolismo y funcion de los organos 

Shock septico

1. Colapso circulatorio

2. Coagulacion intravascular diseminada

• ¿Cuáles mecanismos de evasión inmunitaria tienen estas bacterias extracelulares?

-Resistencia a la fagocitosis:  las bacterias con cápsulas ricas en LPS 

-Inhibición de la activación del complemento: ácido siálico inhibe la activación del complemento por la vía alternativa 

-Captación/neutralización de de ROS 

-Generación de antígeno señuelo por ampollas membranarias

-Variación antigénica (más importante)?

• ¿Cómo se describen las bacterias intracelulares?

Son aquellas que son ingeridas por los macrófagos y que pueden sobrevivir y replicarse en el interior de las células

• ¿Cuáles son los mecanismos de la inmunidad innata frente a bacterias intracelulares?

1. Activación de fagocitosis: Al reconcer PAMPs por por los TLR9 y los tipo NOD → Destrucción en fagolisosomas por ROS y enzimas ribosómicas, PERO son resitentes

Citotoxidad por linfocitos NK: Neutrofilos y Macrofagos secretan Il-12 y Il-15 que activan NK, los NK responde secretando IFN-yque va activar los macrófagos y favorecer la eliminación de las bacterias fagocitadas 

• ¿Cuál perfil de respuesta de TCD4 se produce en las infecciones con bacterias intracelulares?

Th1:

1. Se activa por Il-12 y IFN-y

2. Secreta: INF-y, Il-12 y TNF a

3. Activa macrodafos

4. Activa TCD8 y NK

5. Autoinmunidad

• ¿Cómo estos linfocitos Th1 CD4 activa los fagocitos?

Por medio de las acciones del ligando CD40 (CD40L), que está en el linfocito, y se une al receptor CD40 que está en el macrófago. 

También, el perfil Th1 secreta INF-y que activa aún más a los macrófagos

• ¿Cuál es el rol del TNF en BI?

Es producido por los macrófagos activados, activa fagocitos mononucleares para combatir micobacterias 

• ¿Qué pasa cuando la bacteria intracelular se escapa al citosol?

Sus proteínas se procesan por el proteosoma, y se presentan en el MHC clase I. Esto activa los CD8, que destruye la célula 

Respuesta inmune adaptativa contra bacterias intracelulares

2. Th1: IFN-Y y TNF-alfa activa macrofagos, aumentan produccion de enzimas lisosomicas, ROS, oxido nitrico

3. TCD8: IFN aumenta la expresiion de MCH clase I, excelente para bacterias que se escapan al citosol

4. Himoral: Casi no tiene rol porque los anticuerpos no llegan al interior

• ¿Cuál es la lesión tisular provocada por las bacterias intracelulares?

Las bacterias intracelulares sobreviven, y no mueren. Esto hace que los macrófagos sigan activandose, provocando inflamación crónica. Como el cuerpo no puede eliminar la bacteria, decide encerrarla para evitar su diseminación 

1. Formación de granulomas: Agrupación de macrófagos, otras células inmunes, colágeno y fibroblastos. Permiten contener la proliferación, PERO es una infeccion cronica y la masa inflamatoria destruye el tejido dubyacente

• ¿Cuáles son los mecanismos de evasión de las bacterias intracelulares

1. Inhiben la fusión de los fagolisosomas: normalmente, el macrófago se come a la bacteria y forma el fagosoma. Este fagosoma se fusiona con un lisosoma, formando el fagolisosoma, y dentro de este la bacteria muere. Pero, hay bacterias que bloquean esta fusión

2. Escape hacia el citosol: hay bacterias que performativo la membrana del fagosoma y escapan al citosol, donde ya no estan expuestas a enzimas lisosomales ni a ROS 

3. Desintoxicación o inactivación de sustancias microbicidas: algunas bacterias producen enzimas que inactivan las ROS, por lo que ya no se puede destruir la bacteria

NOTA: Esta resistencia a la fagocitosis es la razón por la que las bacterias provocan infecciones crónicas difíciles de erradicar 

• ¿Cómo suelen ser las respuestas inmunitarias frente a los hongos?

Es una combinación de las inducidas por los microbios intracelulares y extracelulares

Respuesta inmune innata contra hongos

1. Activación de fagocitosis: Al reconocer PAMPS por TLR y receptores tipo lectina → Liberan sustancias fungicidas como ROS y enzimas lisosómicas, y fagocitan a los hongos para su lisis intracelular

2. Activación del complemento → Vía alternativa o la vía de las lectinas → NO hay lisis porque sus gruesas paredes celulares resisten a la destrucción del MAC 

   
   

   
   

• ¿Cuál es el perfil de CD4 que se produce contra la micosis extracelular?

Respuestas Th17: IL-17

-Activa neutrofilos y monocitos

-Activa el proceso inflamotio

-Estimula mecanismos de barrera

Ej: C. albicas

• ¿Cuál es el perfil de CD4 que se produce contra la micosis intracelular?

1. Respuesta Th1: IFN -Y y TNF alfa activa neutrófils aumenta la produccionde enzimas lisosomicas, ROS, NO dentro del fagolisosoma

2. CD8 

   
   

1. Lesion tisular de Hongos

2. Mecanismo de evasión de los Hongos

1. Inflamación y sepsis

2. Inhiben la producción de Il-12 y IFN-Y, estimulan la producción de Il-10

• ¿Qué tipo de microorganismos son los virus?

Son microorganismos intracelulares obligados 

• ¿Cuáles células son las que producen más IFN tipo I?

Células dendríticas plasmocitoides y macrófagos 

• ¿Cuáles son los principales mecanismos de la inmunidad innata contra los virus?

La inhibición de la infección, gracias a los INF tipo I (INF a y INF b) - se identifica virus por PRR (TLR, RIG) → Se genera estando antivírico y factores de transcripcion IRF

La muerte de las células infectadas a través de los linfocitos NK: Los virus pueden interferir con la sintesis de MHC I, lo que provoca su ausencia en las celulas infectas, y por ende estimula la activacion de linfocitos NK

• ¿Cuáles son las vías bioquímicas que desencadenan la producción de IFN?

1. Receptor TLR endosómicos: reconocen ARN y ADN víricos

2. Receptores RIG: detectan ARN viral dentro del citosol 

3. Vía STING: detecta ADN viral en el citosol

• ¿Cómo está mediada la inmunidad adaptativa contra las infecciones víricas?

1. Humoral: Síntesis de anticuerpos, pero solo cuando es extracelular → Neutraliacion, opsonizacion, fagocitosis y complemento

2. TCD8: eliminan celulas infectadas

• ¿Cómo actúa el complemento contra los virus?

Los anticuerpos provocan la activación de la vía clásica del complemento:

-Anticuerpo (IgG o IgM) se une al virus.

-C1q se une a la región Fc del anticuerpo.

-Inicia la cascada del complemento.

• ¿Qué pasa si el virus ya entró a la célula?

• ¿Cómo se activan estos CD8?

Son destruidos por los CD8.

-El virus entra a la célula

-Produce proteínas virales en el citosol

-Proteínas se degradan y sus péptidos se cargan en MHC clase I 

-El CD8 reconoce el MHC clase I 

• ¿Qué pasa si la célula infectada por un virus NO es una APC profesional?

Ocurre presentación cruzada:

-La célula infectada o proteínas viricas liberadas pueden ser fagocitados por una DC

-La DC procesa estos antígenos víricos y los presenta a los T CD8 vírgenes

RECORDATORIO: Las CD8 necesitan coestimulación fuerte (CD28 está en el linfocito y B7 en la APC)

• ¿Qué otros mecanismos usan las CD8 contra virus?

Activan nucleasas para degradar genomas virales y secretan IFN y que activa macrófagos

Lesiones de virus

1. Latencia del virus: permanece inactivo hasta que exista inmunosupresión

2. Daño tisular por TCD8: Como los CD8 matan células, si esas células son importantes, puede causar enfermedad. En ese caso, el daño viene de la propia respsuesta inmune, no del virus como tal.

3. Anticuerpos contra antígenos propios: mimetismo molecular, - algunos virus tienen epítopos que se parecen a proteínas humanas, entonces el sistema inmune produce anticuerpos contra ese epítopo. Pero el problema está en que esos anticuerpos también reconocen a las proteínas humanas, generando la autoinmunidad 

4. Depositos de complejo inmune (asociacion antigeno-anticuerpo): Se depositan en las paredes endoteliales → Inflamacion y vasculitis

5. Anticuerpos: Activación desmedida de macrofagos y otras celulas → Sepsis por liberacion descontrolada de citoquinas

EVASIÓN INMUNITARIA POR PARTE DE LOS VIRUS 

1. Alteración de sus antígenos: 

Los principales mecanismos son: mutaciones puntuales y mezcla de genomas de ARN 

*Deriva antigénica: los genes que codifican las proteínas de superficie de los virus sufren mutaciones

*Variación antigénica: los genomas de ARN segmentado pueden recombinarse en las células del hospedador 

2. Inhibición de la capacidad del estado antivírico 

3. Inhibición de la presentación de antígenos proteínicos citosólicos asociados al MHC clase I: puede producir proteínas que bloquean pasos en el procesamiento, transporte y presentación del antígeno. Cuando se bloquea la presentación: no se produce el MHC clase I y no se expresa. Como resultado, las células no pueden ser vistas por el CD8 y no mueren 

4. Producción de proteínas que bloquean la acción del sistema inmune, inhibido citoquinas secretadas

5. Infecciones virales crónicas generan agotamiento de los CD8: para evitar que los CD8 maten tejido circundante, se produce PD-1 para inhibir al linfocito. 

6. Los virus pueden infectar y matar a linfocitos T inmunocompetentes 

Parasitos

1. MO que se alimentan de hospedador causando daño en el proceso

2. Protozoo: Unicelular

3. Metazoos: multicelular (helmintos y gusanos y ectoparasitos)

• ¿Cual es el principal mecanismo de defensa contra los protozoos que viven en el interior de los macrófagos?

La inmunidad celular, en especial la activación de los macrófagos por las citocinas sintetizadas por los linfocitos Th1. Los th1 producen IFN-y que activa macrófagos para destruir parásitos intracelulares

 

OJO: La respuesta Th2 hace que el protozoo pueda sobrevivir, porque las citoquinas que libera inhiben la activación clásica del macrófago, por lo que empeora la infección

Respuesta innata de parasitos 

1. Fagocitosis tras deteccion por los PRR

2. Activacion complemento alternativa o lectina → Lisis y opsonizacion

3. Activacion de eosinofilos

Respuesta adaptativa de parasitos 

1. TH2 (helmintos): Secreta Il-5 que activa eosinofilos y IL-4 que produce IgE (estimula la desgranulacion de eosinofilos, mastocitos)

2. Th1 (intracelular): IFN-y y TNF que estimula activacion de macrofagos

3. TCD8 (intracelular)

4. Humoral, no significativa

LESIONES TISULARES parasitos

1. Granulomas provocados por huevos : esto no es común, ya que los granulomas son propios de una respuesta Th1, pero aquí las citoquinas de Th2 inducen a que se forme uno para ocntener alhuevo. Genera daño hepático irreversible

2. Filariasis linfáticas: parásitos adultos viven dentro de los vasos linfáticos, esto produce inflamación crónica, resultando en obstrucción linfática severa, linfedema

3. Formación de inmunocomplejos Ag-Ac: vasculitis 

• ¿Cómo los parásitos evitan la inmunidad protectora?

Reduciendo su capacidad inmunógena e inhibiendo las respuestas inmunitarias del hospedador 

1. Alteracionde los antigenos de su ciclo vitak

2. Desarrollo de tejidos resistentes al complemento o citotoxicidad

3. Induccion de anergia durante la presentacion de antigenos

4. Estimulacion de T reguladores y citoquinas antiinflamatorias