1.- FARMACODINAMIA (pag.51 velazquez) (copy)

Personajes que son fundadores del concepto de receptor

• John N. Langley (fisiòlogo)

• Paul Ehrlich (investigador)

¿Què es lo que llevó a Langley a reflexionar sobre la uniòn de los farmacos a las celulas?

Al realizar experimentos sobre la glándula submaxilar del gato donde observò un ANTAGONISMO entre la pilocarpina y atropina

Personaje que llegó a la conclusión de que el “predominio” de una sustancia sobre otra dependía de su concentración relativa en el sitio de acción y de sus afinidades químicas

John N. Langley

John N. Langley observó como en los músculos desnervados la nicotina inducía contracturas, sin embargo, el curare las antagonizaba, dedujo entonces que habìa una sustancia accesoria que mediaba estos efectos, a la que llamó:

Sustancia receptiva

Postuló que en las celulas debian existir caracteristicas quimicas distintivas que hacian posible su tincion selectiva por diferentes colorantes

Ehrlich

Año en el que se introduce el termino de receptor

1900

Términos con los que se conoció al receptor antes de denominarlo como tal

• Sustancia receptiva

• Cadena lateral

Gracias a experimentos en la tincion de tripanosomas se estableció la existemcia de estas moléculas

Quimiorreceptores

La tasa de fijación de los fármacos está determinada por

Ley de accion de masas

Personaje que determinó que la ley de accion de masas determinaba la fijación de los fármacos a las células

Alfredo J. Clark

La relación entre la concentración de fármaco y sus efectos biológicos obedecen a una simple función de tipo

Hiperbólica

¿A qué se refiere la teoría de ocupación de los receptores?

A qué la acción farmacológica debe ser directamente proporcional al número de receptores ocupados

Actualmente está modificada e incluye: los receptores de reserva y capacidad del farmaco para producir un efecto tras su unión

Es la base para el análisis farmacodinamico

La teoría de ocupación de receptores

Realizó la clasificación de los receptores para ACh en nicotinicos y muscarinicos en 1914

Sir Henry Dale

Estableció la distinción entre receptores sdenergicos alfa y beta

Raymond P. Ahlquist

¿Cuál es la definición de receptor?

Macromoléculas celulares encargadas directa y específicamente de la señalización química entre células y dentro de las células

¿Que es la transducción?

Conjunto de pasos que permiten vincular la unión de una sustancia química a su receptor con la generación de una señal en la célula en la que éste se encuentra

Sitios en dónde se localizan los receptores farmacológicos

1. Membrana plasmática

2. Membrana de organelos

3. Citosol

Los receptores de la membrana plasmática son para moléculas como

• Neurotransmisores

• Factores de crecimiento

• Trofibas

• Morfogenos

• Citocinas

• Hormonas circulantes y estímulos sensoriales (olor, sabor)

Los receptores farmacológicos en las membranas de organelos se ven implicados en procesos como el siguiente

Liberación de iones de Ca de depósitos intracelulares

¿Qué les ocurre a los receptores del citosol cuando se unen los ligandos?

Sufren una “translocacion”, es decir, migran hacia al núcleo en dónde regulan la transcripción de genes como: hormonas tiroideas y esteroideas

¿A qué se refiere la especificidad química?

A la capacidad de los receptores de responder únicamente a ciertos ligandos o mediadores

¿Cómo se clasifican los receptores?

1. Clase (en base a su estructura tridimensional y función bioquímica)

2. Subclase o familias

¿Que son los receptores huérfanos?

Son aquellos que no tienen un ligando en específico, por lo que no tienen función asignada

Son ejemplos de receptores huérfanos

1. GPR174 - Lisofosfatidilserina

2. GPR55 - Estradiol

3. GPR99 - Leucotrienos E4.

4. TA1- Octopamina

5. GPR107 - Neuronostatina

La respuesta farmacológica inicia tras lo siguiente

La formación de un complejo entre la molécula de un fármaco y su sitio de acción

Es el elemento critico que determina la especificidad de la respuesta farmacológica

Reconocimiento

Define “agonista”

Da inicio a una respuesta análoga a como lo hace el ligando endógeno

¿Qué es un antagonista?

Ocupan el receptor, pero al bloquearlo impiden que el agonista ejerza su acción

Clasificación de los agonistas

• Completos (puros)

• Parciales:

Se les denominó inicialmente “agonistas parciales” debido a que pone de manifiesto cierto grado de respuesta que fluctúa actuando entre agonista y antagonista

Agonistas parciales

A los agonistas que se unen al receptor en un sitio distinto al que ocupa el agonista endógeno se les conoce como

Agonistas alostéricos o activadores

Algunos agonistas requieren la presencia de otro ligando que se une a una región distinta de su molécula receptora, esto lo vemos en el receotor NMDA con los siguientes ligandos

Glutamato (agonista primario) y glicina (coagonista)

¿De que forma se puede contrarrestar el efecto del antagonismo reversible?

Aumentando la concentración del agonista

Definió el termino de “actividad intrínseca”

E. J. Ariëns

¿Que es la actividad intrínseca?

Medida de probabilidad de que un receptor ocupado adopte una conformación activa

Son los valores de la “actividad intrinsea” para los agonistas completos, parciales y antagonistas, respectivamente

Completo =1

Parcial= 0-1

Antagonista= 0

¿En qué tejidos es posible inactivar algunos receptores mediante la aplicación de un antagonista competitivo irreversible sin que se reduzca la respuesta máxima?

En tejidos donde algunos agonistas producen el efecto maximo aún ocupando solo una pequeña fracción del total de los receptores

¿Quien introdujo el termino de la eficacia intrínseca?

Robert F. Furchgott

¿Qué es la eficacia intrínseca?

El cociente entre la eficacia del agonista y la concentración total de receptores en ese tejido.

Denota la eficacia asociada con un único receptor

¿Cuál es la causa de la activación constitutiva de algunos receptores?

Es decir, estimulan el sistema efector en ausencia de agonista.

Una mutación puntual

¿Que es el modelo de los dos estados?

Indica que los receptores se encuentran en un equilibrio entre dos estados interconvertibles:

• Basal o fundamental: Conformación que predomina en ausencia de ligando

• Activado: Conformación acoplada al sistema fisiológico efector

Los agonistas típicos desplazan el equilibrio hacia este “estado del receptor”

Forma activada

Los antagonistas competitivos tradicionales o “neutros” se desplazan hacia este “estado del receptor”

No, no alteran el equilibrio, ya que presentan afinidades semejantes por ambos estados

Los agonistas inversos desplazan el equilibrio hacia este “estado del receotor”

Estado fundamental

Ejemplo de agonistas inversos

• B-carbolinas proconvulsivantes que se unen a GABA (A)

• Haloperidol

• Clozapina

• Metoprolol

• Famotidina

• Losartan

La relación entre el efecto “E” y la concentración del fármaco aplicada “F” se puede describir empíricamente por esta ecuación:

Ecuación de Hill

A mayor potencia que tenga un fármaco, quiere decir que requiere una mayor o menor concentración para ejercer su efecto

Menor concentración, al ser más potente y viceversa.

Menos potencia más concentración requerida

En la curva dosis respuesta, un fármaco de gran potencia, ¿hacia donde desplazará la curva?

Hacia la izquierda, donde hay valores de concentración pequeños.

En cambio, irá hacia la derecha si es poco potente pues su concentración debe ser mayor