L6-7 Spierfysiologie excitatie-contractie koppeling HARTSPIER

wat is de relatie tussen contractie en Ca2+ stroom voor een hartspier?

→ nauwe correlatie: Ca2+ influx via L-type/spanningsafhankelijke Ca2+ kanalen is wel essentieel voor initiatie contractie (<-> skelet)

vergelijk de relatie tussen contractie en Ca2+ stroom door L-type/spanningsafhankelijke Ca2+ kanalen bij skelet- en hartspiercellen

1. skelet: enkel beweging spanningssensor L-type kanaal essentieel (actief/inactief zijn kanaal)

2. hart: Ca2+ influx door L-type kanaal essentieel

hoe werkt de excitatie-contractie koppeling in een hartspiercel?

gelijkaardig aan skeletspier:

1. AP → T-tubuli depolariseren

2. → openen spanningsafhankelijke Ca2+ kanalen in plasmamembraan (CaV1.2) → Ca2+ influx

3. → openen calciumgevoelige ryanodine receptoren 2 (RyR2) in sarcoplasmatisch reticulum

4. → Ca2+ komt vrij vanuit SR → stijging intracellulaire Ca2+ conc

5. → activering dwarsbrugcyclus

wat is het verschil tussen skeletspiercel en hartspiercel bij excitatie-contractie koppeling?

1. L-type Ca kanaal in plasmamembraan

   1. skelet: DHPR

   2. hart: CaV1.2

2. RyR kanaal in SR

   1. skelet: RyR1 (fysieke interactie met DHPR)

   2. hart: RyR2 (calciumgevoelig)

3. trigger Ca2+ release uit SR door RyR:

   1. skelet: openen DHPR → verbreekt interactie tsn DHPR en RyR1

   2. hart: Ca2+ influx door L—type Ca kanaal

wat zijn de kenmerken van ryanodine receptoren?

1. = calcium release kanalen in SR van spiercellen

2. 6 TM domeinen

3. tetrameer

4. groot cytosolisch domein

5. variatie in regulatie

welke soort ryanodine receptoren zijn er?

1. RyR1 → skeletspier

2. RyR2 → hart

3. RyR3 → gladde spier, epitheel, hersenen, endotheel, etc

waar vinden we RyR1?

skeletspier

waar vinden we RyR2?

hartspier

waar vinden we RyR3?

gladde spiercellen, endotheel, epitheel, hersenen, etc

welk voor soort receptoren vinden we in SR van skeletspieren?

RyR1

welk voor soort receptoren vinden we in SR van hartspier?

RyR2

welk voor soort receptoren vinden we in SR van gladde spieren, endotheel, hersenen, epitheel, etc? AANVULLEN

RyR3

wat is het relaxatiemechanisme van hartspiercellen?

relaxatie = daling intracellulaire Ca2+ concentratie → na wegpompen Ca uit cytoplasma (<10^-7M)

1. NCX (25%): Natrium Calcium Exchanger: 3 Na nr binnen, 1 Ca2+ nr buiten → belangrijk voor snelle relaxatie hartspier

2. SERCa/PMCa pomp (75%):

   1. SERCa nr SR

   2. PMCa nr buiten

→ extracelullaire Ca2+ conc wel belangrijk voor hartspier: Ca2+ influx nodig voor initiatie contractie + bij relaxatie veel Ca2+ verlies dat moet w gecompenseerd

vergelijk relaxatiemechanismen bij hartspier en skeletspier

1. skelet: SERCa pomp (90%)

   1. relaxatie: recycleert Ca2+ naar SR

   2. initiatie contractie: geen Ca2+ influx nodig

   3. → contractie/relaxatie niet afhankelijk van extracellulaire Ca2+concentratie

2. hart: NXC (25%) + SERCa/PMCa pomp (75%)

   1. relaxatie: Ca2+ vnml uit cel gepompt (snelle relaxatie)

   2. initiatie contractie: Ca2+ influx nodig

   3. → contractie/relaxatie wel afhankelijk van extracelullaire Ca2+ concentratie

hoe wordt de intracellulaire Ca2+ concentratie verlaagd in hartspiercellen vs skeletspiercellen?

1. hart: NXC (25%) + SERCa/PMCa pomp (75%)

2. skelet: SERCa (90%)

hoe kan de hartspiercontractie worden versterkt?

door stimulatie van bèta adrenerge receptoren, dus door adrenaline

wat doet adrenaline met het hart?

1. stijging contractiekracht

2. stijging hartritme (snellere relaxatie)

hoe zorgt adrenaline voor het verhogen van de contractiekracht?

1. adrenaline bindt aan bèta1 adrenerge receptor (= Gs-type G proteïne)

2. activatie adenylaatcyclase → ATP omzetten naar cAMP

3. activatie proteïne kinase A → fosforyleert targets (fosforylatie zorgt voor meer activatie):

   1. L-type Ca2+ kanaal

   2. RyR2

   3. PLB (fosfolamban)

   4. troponine-I

4. → meer Ca2+ vrijzetting uit SR → meer contractie

5. → meer SERCa activiteit (PLB): snellere relaxatie (want hartslagen volgen elkaar sneller op)

welke targets worden gefosforyleerd door proteïne kinase A bij stimulatie van bèta adrenerge receptor in hartspiercel?

1. L-type Ca2+ kanaal → meer Ca2+ influx

2. RyR → meer Ca2+ release uit SR

3. PLB (fosfolamban) → snellere relaxatie (meer activatie SERCa pomp)

4. troponine-I → snellere relaxatie

hoe komt het dat adrenaline, dat de contractiekracht verhoogt, ook nog SERCa pomp (relaxatie mechanisme) verhoogt?

1. meer contractiekracht → hartslagen volgen elkaar sneller op → snellere relaxatie nodig

2. werking:

   1. activatie bèta1 adrenerge receptor door adrenaline → activatie adenylylcyclase

   2. omzetting ATP naar cAMP → activatie proteïne kinase A

   3. proteïne kinase A fosforyleert (oa) PLB (fosfolamban) → meer activatie SERCa → snellere relaxatie

wat is PLB en welke rol heeft het in hartspiercellen?

1. = fosfolamban: activeert SERCa pomp in hartspier → snellere relaxatie

2. wordt gefosforyleerd/geactiveerd door proteïne kinase A na stimulatie bèta1 adrenerge receptor door adrenaline

wat zijn positieve ionotropica?

stoffen die de contractiekracht van het hart verhogen → worden gebruikt bij bv hartfalen

geef voorbeelden van positieve ionotropica

1. catecholamines, bv adrenaline → bèta receptor agonisten (stimuleren receptor)

2. PDE inhibitors → remmen afbraak cAMP

3. Ca2+ sensitizers → verhogen affiniteit van sarcomeer voor Ca2+

via welke manieren kunnen positieve ionotropica werken? geef vb

1. bèta-receptor agonisten (stimuleren receptor) → catecholamines, bv adrenaline

2. remmen afbraak cAMP → PDE inhibitors

3. verhogen affiniteit van sarcomeer voor Ca2+ → Ca2+ sensitizers