Fármaco Clínico 03 Unidad 1

**¿Qué estructura neuroanatómica es la principal afectada en la enfermedad de Parkinson?**

La sustancia negra pars compacta (SNpc), donde se produce la degeneración de neuronas dopaminérgicas.

**¿Cuál es la principal característica histopatológica de la enfermedad de Parkinson?**

La presencia de cuerpos de Lewy, formados por agregados de la proteína alfa-sinucleína.

**¿Cuál es el neurotransmisor que disminuye drásticamente en el estriado en el Parkinson?**

La dopamina.

**¿Qué neurotransmisor genera un hiperpredominio relativo al caer los niveles de dopamina en el Parkinson?**

La acetilcolina.

**¿Cuál es la tríada motora clásica de la enfermedad de Parkinson?**

Temblor en reposo, rigidez ("en rueda dentada") y bradicinesia/acinesia.

**¿Por qué la dopamina exógena directamente no sirve como tratamiento sistémico para el Parkinson?**

Porque la dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE).

**¿Cuál es el precursor de la dopamina que sí logra atravesar la barrera hematoencefálica?**

La Levodopa (L-DOPA).

**¿Mediante qué transportador entra la Levodopa al cerebro a través de la BHE?**

Mediante el transportador de aminoácidos neutros (LAT1).

**¿Qué enzima convierte la Levodopa en dopamina tanto a nivel periférico como central?**

La descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (L-AADC) o dopa-descarboxilasa.

**¿Por qué la Levodopa siempre debe administrarse junto a Carbidopa o Benserazida?**

Para inhibir la L-AADC periférica, evitando su conversión sistémica y reduciendo efectos adversos náuseas/cardiovasculares.

**¿Atraviesan la Carbidopa y la Benserazida la barrera hematoencefálica?**

No, solo actúan a nivel periférico.

**¿Qué ocurre si la Levodopa se administra junto con una dieta muy rica en proteínas?**

Los aminoácidos de la dieta compiten por el transportador LAT1 en el intestino y la BHE, disminuyendo la absorción de Levodopa.

**¿Qué es el fenómeno de desgaste o "wearing-off" en el tratamiento con Levodopa?**

Es la disminución de la duración de la respuesta motora a medida que avanza la pérdida neuronal.

**¿En qué consiste el fenómeno "on-off"?**

Transiciones bruscas e impredecibles entre momentos de buena movilidad ("on") y rigidez severa ("off").

**¿Qué tipo de efectos adversos motores tardíos produce la Levodopa?**

Discinesias (movimientos involuntarios anormales) y distonías.

**¿Qué clase de fármacos son la Selegilina y la Rasagilina?**

Inhibidores selectivos e irreversibles de la Monoaminooxidasa B (iMAO-B).

**¿Cuál es el mecanismo de acción de la Selegilina y Rasagilina?**

Bloquean el metabolismo de la dopamina central al inhibir la enzima MAO-B, aumentando la disponibilidad de dopamina en la hendidura sináptica.

**¿Qué metabolito anfetamínico derivado de la Selegilina puede causar insomnio y ansiedad?**

La L-anfetamina y L-metanfetamina.

**¿Qué ventaja terapéutica presenta la Rasagilina frente a la Selegilina?**

No genera metabolitos anfetamínicos y es más potente.

**¿Qué clase de fármacos son el Entacapone y el Tolcapone?**

Inhibidores de la Catecol-O-metiltransferasa (iCOMT).

**¿Cuál es el objetivo principal de agregar un inhibidor de la COMT a la terapia con Levodopa?**

Bloquear la vía alternativa de degradación de Levodopa a 3-O-metildopa (3-OMD), aumentando la vida media de la Levodopa.

**¿Cuál es la diferencia de sitio de acción entre el Entacapone y el Tolcapone?**

El Entacapone actúa solo a nivel periférico

**¿Cuál es el riesgo de toxicidad grave asociado al Tolcapone que requiere monitoreo hepático?**

Hepatotoxicidad grave (insuficiencia hepática fulminante).

**¿Menciona dos agonistas dopaminérgicos no ergóticos frecuentemente utilizados?**

Pramipexol y Ropinirol.

**¿A qué familia de receptores dopaminérgicos se unen preferentemente el Pramipexol y el Ropinirol?**

A los receptores de la familia D2 (especialmente D2 y D3).

**¿Qué agonista dopaminérgico se administra por vía subcutánea para el rescate rápido de episodios "off" severos?**

La Apomorfina.

**¿Qué tipo de trastornos del control de impulsos pueden inducir los agonistas dopaminérgicos?**

Ludopatía, hipersexualidad, compras compulsivas y atracones de comida.

**¿Cuál es el mecanismo de acción de la Amantadina en el Parkinson?**

Incrementa la liberación de dopamina, bloquea la reabsorción y actúa como antagonista no competitivo de receptores NMDA de glutamato.

**¿Para qué complicación motora específica de la Levodopa es especialmente útil la Amantadina?**

Para reducir las discinesias inducidas por Levodopa.

**¿Qué efecto adverso dermatológico vascular característico presenta la Amantadina?**

Livedo reticularis.

**¿Qué clase de fármacos son el Trihexifenidilo y la Biperideno?**

Anticolinérgicos centrales (antagonistas de receptores muscarínicos).

**¿En qué síntoma específico del Parkinson son más eficaces los fármacos anticolinérgicos?**

En el temblor en reposo.

**¿En qué grupo de pacientes se debe evitar el uso de anticolinérgicos debido a efectos adversos cognitivos?**

En pacientes adultos mayores o con deterioro cognitivo/demencia.

**¿Cuáles son los efectos adversos periféricos típicos de los anticolinérgicos?**

Sequedad bucal, visión borrosa, retención urinaria, estreñimiento y taquicardia.

**¿Qué receptor serotonina-ergico modula la Pimavanserina para tratar la psicosis en Parkinson?**

Es un agonista inverso/antagonista selectivo del receptor 5-HT2A.

**¿Qué estructura cerebral se ve principalmente atrofiada en la enfermedad de Alzheimer?**

El hipocampo y la corteza cerebral (pérdida neuronal cortical generalizada).

**¿Cuáles son los dos hallazgos histopatológicos patognomónicos del Alzheimer?**

Placas seniles (o amiloides) de beta-amiloide y ovillos neurofibrilares de proteína Tau hiperfosforilada.

**¿De qué proteína se origina el péptido beta-amiloide por corte anómalo de secretasas?**

De la proteína precursora del amiloide (APP).

**¿Cuál es el sistema neurotransmisor más precoz y profundamente afectado en el Alzheimer?**

El sistema colinérgico (pérdida de neuronas en el núcleo basal de Meynert).

**¿Cuál es el mecanismo de acción de la Donepezilo, Rivastigmina y Galantamina?**

Son inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa (iAChE).

**¿Qué efecto farmacológico logran los iAChE en la sinapsis colinérgica?**

Inhiben la degradación de acetilcolina, aumentando su concentración en la hendidura sináptica.

**¿Cuál es la diferencia farmacocinética de administración de la Rivastigmina frente al Donepezilo?**

La Rivastigmina está disponible en parche transdérmico (inhibe también la butyrylcholinesterase), mientras que el Donepezilo es oral de toma única diaria.

**¿Además de inhibir la AChE, qué acción alostérica sobre receptores nicotinicos posee la Galantamina?**

Modulación alostérica positiva de los receptores nicotínicos de acetilcolina.

**¿Cuáles son los efectos adversos gastrointestinales más frecuentes de los iAChE?**

Náuseas, vómitos, diarrea y anorexia.

**¿Qué efecto adverso cardiovascular grave debe vigilarse al usar iAChE?**

Bradicardia y síncope (por hipertonía vagal).

**¿Cuál es el mecanismo de acción de la Memantina?**

Antagonista no competitivo de afinidad moderada de los receptores NMDA de glutamato.

**¿Qué proceso patológico intenta prevenir la Memantina al bloquear el receptor NMDA?**

La excitotoxicidad mediada por la entrada excesiva de calcio a la neurona.

**¿En qué estadios de la enfermedad de Alzheimer está indicada la Memantina?**

En estadios moderados a severos.

**¿Qué anticuerpo monoclonal dirigido contra las placas de beta-amiloide fue aprobado recientemente para fases tempranas de Alzheimer?**

Lecanemab (o Aducanumab / Donanemab).

**¿Cuál es la complicación imagenológica principal asociada a los anticuerpos monoclonales anti-amiloide?**

ARIA (Anomalías de Imagen Relacionadas con Amiloide: edema o microhemorragias).

**¿Cuál es el patrón de herencia genética de la enfermedad de Huntington?**

Autosómico dominante.

**¿En qué gen se encuentra la mutación causante de la enfermedad de Huntington y qué triplete se repite?**

En el gen *HTT* (que codifica la huntingtina), por expansión del triplete CAG.

**¿A partir de cuántas repeticiones del triplete CAG se considera penetrancia completa en Huntington?**

40 o más repeticiones.

**¿Qué estructuras del estriado sufren la degeneración neuronal más severa en Huntington?**

El núcleo caudado y el putamen (especialmente neuronas espinosas medianas GABAérgicas).

**¿Qué neurotransmisor se encuentra significativamente reducido en el estriado en pacientes con Huntington?**

El GABA (y la sustancia P).

**¿Qué neurotransmisor presenta un exceso relativo de actividad que desencadena la corea?**

La dopamina.

**¿Cuál es el síntoma motor patognomónico de la enfermedad de Huntington?**

La corea (movimientos involuntarios, breves, rápidos e irregulares).

**¿Cuál es el mecanismo de acción de la Tetrabenazina y Deutetrabenazina?**

Inhibidores reversibles del transportador vesicular de monoaminas tipo 2 (VMAT2).

**¿Qué efecto causa la inhibición de VMAT2 en la terminación presináptica dopaminérgica?**

Impide el almacenamiento de dopamina en vesículas, favoreciendo su degradación y reduciendo la liberación de dopamina.

**¿Cuál es la ventaja de la Deutetrabenazina comparada con la Tetrabenazina?**

Contiene deuterio, lo que atenúa el metabolismo hepático, dando una vida media más larga y mejor tolerabilidad.

**¿Cuál es el efecto adverso psiquiátrico más preocupante y grave de la Tetrabenazina?**

Depresión severa y riesgo incrementado de ideación y comportamiento suicida.

**¿Qué tipo de neurolépticos/antipsicóticos se pueden usar fuera de etiqueta para controlar la corea y los síntomas psicóticos en Huntington?**

Antipsicóticos atípicos (como Olanzapina, Risperidona, Quetiapina) o típicos (Haloperidol).

**¿Mediante qué mecanismo los antipsicóticos ayudan a reducir los movimientos coreiformes?**

Bloqueando los receptores dopaminérgicos D2 postsinápticos.

**¿Por qué está contraindicado administrar reserpina junto con Tetrabenazina?**

Porque ambos son depletores de monoaminas y aumentan masivamente el riesgo de depresión e hipotensión severa.

**¿Qué prueba genética confirma el diagnóstico definitivo de la enfermedad de Huntington?**

El estudio molecular de expansión de repeticiones CAG en el gen *HTT*.

**¿Qué enzima convierte la dopamina en ácido homovanílico (HVA) y DOPAC?**

La MAO-B y la COMT en conjunto.

**¿Qué modulador de la neurotransmisión se utiliza para tratar el insomnio en enfermos de Parkinson?**

Agonistas no benzodiazepínicos o melatonina/Zolpidem (o dosis ajustadas de trazodona).

**¿Cuál es la complicación autonómica más frecuente en la enfermedad de Parkinson?**

Hipotensión ortostática, estreñimiento y disfunción eréctil.

**¿Qué fármaco agonista selectivo de los receptores de dopamina D2/D3 se administra como parche transdérmico diario para el Parkinson?**

La Rotigotina.

**¿Por qué se debe evitar la interrupción brusca del tratamiento con Levodopa o agonistas dopaminérgicos?**

Porque puede precipitar un síndrome neuroléptico maligno o síndrome de abstinencia de agonistas dopaminérgicos.

**¿Qué suplemento vitamínico (en dosis elevadas) puede reducir la eficacia de la Levodopa si se administra sin Carbidopa?**

La vitamina B6 (Piridoxina), por ser cofactor de la L-AADC periférica.

**¿Qué efecto produce la estimulación de los receptores D1 en la vía directa del estriado?**

Facilitación e inicio del movimiento motor voluntario (efecto excitador de la vía).

**¿Qué efecto produce la dopamina al actuar sobre los receptores D2 de la vía indirecta del estriado?**

Inhibe la vía indirecta, lo que en última instancia permite la liberación del movimiento.

**¿Qué alteración fisiopatológica en el Huntington causa el estado hipercinético (corea)?**

La degeneración selectiva de las neuronas de la vía indirecta, perdiendo la inhibición sobre el tálamo.

**¿Qué antipsicótico atípico es el de elección si un paciente con Parkinson presenta psicosis severa y no responde a Pimavanserina?**

La Clozapina (o Quetiapina), por su muy bajo riesgo de empeorar los síntomas motores.

**¿Por qué el uso de haloperidol está severamente desaconsejado en pacientes con enfermedad de Parkinson?**

Porque es un potente antagonista D2 que bloquea los receptores dopaminérgicos y empeora drásticamente el parkinsonismo motor.

**¿Cuál es la función normal de la enzima Acetilcolinesterasa (AChE)?**

Hidrolizar rápidamente la acetilcolina en colina y acetato dentro de la hendidura sináptica.

**¿Qué fenómeno genético explica que en generaciones sucesivas la enfermedad de Huntington aparezca a edades más tempranas y de forma más grave?**

La anticipación genética (por expansión del número de repeticiones CAG durante la gametogénesis, especialmente paterna).

**¿Qué tipo de demencia se presenta típicamente con alucinaciones visuales tempranas, fluctuaciones cognitivas y parkinsonismo?**

Demencia con cuerpos de Lewy.

**¿Cuál es la meta terapéutica principal de todos los tratamientos actuales aprobados para el Parkinson, Alzheimer y Huntington?**

Son tratamientos sintomáticos (modifican temporalmente los síntomas), excepto los anticuerpos monoclonales recientes para Alzheimer que son modificadores de enfermedad en etapas tempranas.