5.1. Steroīdie un nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi

Glikokortikoīdu (GK) svarīgāko klīnisko efektu raksturojums

Terminoloģija

Reimatoīdais artrīts (RA)

hroniska, destruktīva locītavu iekaisuma slimība. Slimībai progresējot autoimūnās reakcijas var izpausties arī ekstraartikulāri. RA raksturīga proinflamatoro citokīnu, tajā skaitā, TNF-α, IL-1 disregulācija. Citokīnu izdale provocē iekaisumu un locītavu bojājumus, stimulējot imūnšūnu aktivizēšanos un proliferāciju, izmantojot JANUS kināzes signālu pārvades kaskādi.

Ārstēšanā vislielākā nozīme ir imūnmodulējošiem līdzekļiem jeb

*slimību modificējošiem pretreimatiskiem līdzekļiem (SMPL, angl.val. disease modifying anti-rheumatic drugs, DMARD)

Šobrīd ir zināmas trīs SMPL grupas:

sintētiskie SMPL, bioloģiskie SMPL un JAK-i (JANUS kināzes inhibitori) RA simptomātikas, tajā skaitu sāpju, kontrolei izmanto steroīdos un nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus.

Sistēmas sarkanā vilkēde (lupus erythematosus) -

hroniska, autoimūna saistaudu saslimšana, kas var skart dažādus orgānus, galvenokārt, ādu, locītavas, nieres, asinsrites sistēmu, CNS.

Adisona slimība

Hiperkortizolisms (Kušinga sindroms) -

Krona slimība un čūlainais kolīts -

iekaisīgās zarnu slimības (IZS), kas izraisa zarnu trakta orgānu sieniņu iekaisumu

Krona slimība

Čūlainais kolīts

Virsnieru garozu ietekm ējošie l īdzek ļi Stero īdie pretiekaisuma l īdzek ļi

GK darbības mehānisms

Lielākā daļa GK efektu ir pleiotropas ietekmes rezultāts - sākot no steroīda piesaistes intracelulāriem GK receptoriem, līdz sekojošai translokācijā kodolā un izmaiņām gēnu transkripcijā. Ar steroīdu nesaistītā formā intracelulārie glikokortikoīdu receptori (GR) ir savienoti ar stabilizējošiem proteīniem - proteīnu Hsp90 un imunofilīnu. Nesaistītā receptora forma nespēj ietekmēt gēnu transkripciju. Steroīda piesaistīšanās izraisa konformācijas izmaiņas, kas izraisa pavadītājproteīnu apmaiņu un ļauj steroīdu-GR kompleksu savienot ar dineīna transportproteīnu. Tā rezultātā notiek steroīdu-GR kompleksa pārvietošana no citoplazmas uz kodolu. Nonākot kodolā, steroīdu-GR komplekss dimerizējas un saistās ar GK atbildes elementiem (GRE), kas saistīti ar GK jutīgo gēnu regulējošo reģionu. Glikokortikoīdu-GR dimēra saistīšana vai nu nomāc, vai stimulē jutīgu gēnu transkripciju, kā rezultātā izmainās mRNS sintēze, un pēc tam izmaiņas skar arī proteīnu sintēzi. Ir noskaidrots, ka gan iekaisuma citokīnu sintēzes inhibēšanā, gan arī aneksīna A1 sintēzes aktivēšanā, liela nozīme ir GK pretiekaisuma un imūnmodulējošajo efektu mijiedarbībai. Atsevišķās situācijās GK piesaistoties membrānas receptoriem (mGR) spēj izraisīt ātras iedarbības efektus. Šie negenomiskie mehānismi vēl joprojām nav pilnībā izpētīti.

Hidrokortizons

Akūta un hroniska virsnieru garozas mazspēja (hormonu aizstājterapija)

Prednizolons, Metilprednizolons

Deksametazons

Prednizolons, Metilprednizolons

Deksametazons

iedarbība

Prednizolons, Metilprednizolons

Deksametazons

indikācijas

GK terapijas problemātika - jatrogēns Kušinga sindroms:

*KAH - kortikotropīna atbrīvotājhormons

Kušinga sindroma nozīmīgākie simptomi:

"centrāla" aptaukošanās (sejā un torsā, bet ne ekstremitātēs), osteoporoze, ekstremitāšu muskulatūras atrofija, hiperglikēmija, hipertensija, abdominālas strijas, nomākta imunitāte, sievietēm hirsutisms, ulcerogēna ietekme, psihiski traucējumi (depresija)

Virsnieru garozas mazspēja, ko izraisa ilgstoša glikokortikoīdu (GC) terapija

Ilgstoša GK terapija samazina AKTH izdali no hipofīzes, kas vairāku nedēļu vai mēnešu laikā var izraisīt progresējošu, kortizolu producējošo šūnu atrofiju virsnierēs. Ja GK terapija pēkšņi tiek pārtraukta, attīstījusies virsnieru garozas atrofija var ievērojami apgrūtināt virsnieru spēju sekretēt nepiecieciešamo kortizola līmeni, reaģējot uz AKTH, tādējādi izraisot virsnieru mazspējas simptomus

Glikokortikoīdu terapijas principi

Sistēmiskas iedarbības GK izmanto ļoti variabli.

Lokālas darbības GK pielietošana (piemēram, inhalējami aerosoli, ziedes) īpaši noderīga

alerģisku stāvokļu ilglaicīgā terapijā, piemēram, bronhiālā astma, alerģisks rinīts, atopiskais dermatīts.

NB! Lai izvairītos no akūtas virsnieru mazspējas, tiem slimniekiem, kuri lieto suprafizioloģiskas sistēmisko GK devas ilgāk par 2-3 nedēļām,

ārstēšanu nedrīkst pārtraukt pēkšņi. Terapijas pārtraukšana pakāpeniska !

Sistēmiskas iedarbības glikokortikoīdu un mineralokortikoīdu raksturojums

Mineralokortikoīdu receptoru agonisti

Fludrokortizons

Fludrokortizons - viss

Fludrokortizons - iedarbība

Fludrokortizons - indikācija

Aizstājterapija Adisona slimības gadījumā (kombinācijā ar glikokortikoīdu)

Fludrokortizons - BP

BP: hipertensija, tūskas, hipokaliēmija

Terminoloģija - Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NSPL)

Ciklooksigenāzes (COX)

Tromboksāns (TXA2)

Ciklooksigenāzes/prostanoīdu kaskāde

Arahidonskābe ar COX-1 vai COX-2 tiek pārveidota par nestabilu starpposma prostaglandīnu H2 (PGH2), kas pēc tam tiek pārveidots par dažādiem bioloģiski aktīviem prostanoīdiem atkarībā no dažādiem audiem specifisku izomerāžu klātbūtnes. Ilustrācijā ir minēti svarīgākie audi, kuros prostanoīdiem ir vislielākā nozīme. Mazām aspirīna devām ir selektīva iedarbība, lai neatgriezeniski kavētu COX-1 (lielākās devās aspirīns neatgriezeniski kavē arī COX-2). Lielākā daļa NSPL ir relatīvi neselektīvi un atgriezeniski kavē gan COX-1, gan COX-2. Koksibi ir NSPL apakšklase, kas selektīvi un atgriezeniski kavē COX-2. Modificēts no Fitzgeral (2003).

NSPL

Vēsturiski pirmie NSPL bija COX

neselektīvi (ieskaitot acetilsalicilskābi).

Selektīvie COX-2 inhibitori tika izveidoti, lai mēģinātu

izvairīties no neselektīvo COX inhibitoru GI blakusparādībām, saistībā ar prostaglandīnu sintēzes nomākumu.

Zināms, ka COX-2 ekspresija īpaši notiek iekaisušos audos, savukārt minētais enzīms ir minimāli koncentrēts GI traktā, līdz ar to COX-2 inhibitoriem ir

raksturīga pretiekaisuma iedarbība ar mazāku GI blakusparādību biežumu, salīdzinot ar neselektīviem COX inhibitoriem.

Diemžēl vairāku gadu laikā kopš jaunās koncepcijas pretiekaisuma līdzeklis kļuva pieejams patērētājiem, parādījās pirmie ziņojumi par

selektīvo COX-2 inhibitoru paaugstinātu KV notikumu (miokarda infarkta un insulta) risku.

Šobrīd ir pārliecinoši noskaidrots, ka selektīvo COX-2 inhibitoru lietošanas kontrindikācijas ir:

KSS, perifēro artēriju slimība (PAS), smaga HSM. KV notikumu risks var pieaugt, palielinoties zāļu devai un zāļu lietošanas ilgumam

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NSPL)

Neselektīvie COX1/COX2 inhibitori

Acetilsalicilskābe

Diklofenaks

Ibuprofēns

Selektīvie COX2 inhibitori

Etorikoksibs

Acetilsalicilskābe (aspirīns)

Acetilsalicilskābe (aspirīns) - iedarbība

Acetilsalicilskābe (aspirīns) - indikācijas

Īslaicīgai, dažādas ģenēzes vieglu vai vidēji smagu

akūtu sāpju ārstēšanai

Drudzis

Acetilsalicilskābe (aspirīns) - BP un KI

Acetilsalicilskābes toksikoloģija - Toksicitātes mehānisms

Aspirīna aktīvā metabolīta - salicilskābes izdalīšanās kinētika ir atkarīga no devas,

jo metabolismu ierobežo aknu enzīmu kapacitāte. Lietojot mazas devas T1/2 ~ 2-3 stundas, savukārt lietojot lielas devas T1/2 >15 stundas

Acetilsalicilskābes toksikoloģija - Klīniskās izpausmes - akūta intoksikācija

Acetilsalicilskābes toksikoloģija - Klīniskās izpausmes - hroniska intoksikācija

Acetilsalicilskābes toksikoloģija - Ārstēšana

Diklofenaks

Ibuprofēns

Etorikoksibs

Etorikoksibs

Diklofenaks Ibuprofēns

COX1 un COX2 inhibīcija →prostaglandīnu sintēzes inhibīcija, pretsāpju, pretdrudža, pretiekaisuma iedarbība

Diklofenaks

Ibuprofēns

Etorikoksibs

indikācijas

Diklofenaks

Ibuprofēns

Etorikoksibs

BP un MI

NSPL

NSPL 2

Ikviena NSPL terapijas laikā jāmonitorē:

GI patoloģiju attīstības risks, KV notikumu attīstības risks, AS, GFĀ

Trīs galvenās NSPL inducētu blakusparādību grupas

1. NSPL izraisīta COX-1 inhibīcija ir saistīta ar GI toksicitāti, jo prostaglandīni, kuru producēšanu nodrošina fizioloģiska COX-1 aktivitāte, ir svarīgi, gastroprotektori.

2. Medikamentiem, kuri ir selektīvāki COX-2 inhibitori, ir salīdzinoši maz GI blakusparādību, turpretī tiem ir lielāks KVS risks, jo tiek izjaukts prostaciklīna un tromboksāna proporciju līdzsvars KV sistēmā (par līdzsvaru atbild a/v endotēlijs un trombocīti). Tas izskaidro biežāku miokarda un insulta risku, kas saistīts ar NSPL un selektīvo COX-2 inhibitoru lietošanu.

3. Tā kā medikamenti , kuri bloķē COX-1 vai COX-2, var arī traucēt prostaglandīnu veidošanos nierēs, tad tie spēj izraisīt nieru darbības traucējumus (analgētiķu nefropātija)

Signālu pārvades mehānismi, kas atbildīgi par PGI2 (prostaciklīna) un TXA2 (tromboksāna) ietekmi

Prostaciklīnu producē sirds un asinsvadu sistēmas endotēlija šūnas, savukārt tromboksānu producē trombocīti. Prostaciklīns stimulē IP receptorus a/v gludajā muskulatūrā un trombocītos, samazinot intracelulāro kalciju, tā rezultātā izraisa vazodilatāciju un samazina trombocītu agregāciju. Turpretī tromboksāns stimulē TXA2 receptorus, lai palielinātu intracelulāro kalciju. Tā rezultātā notiek vazokonstrikcija, kā arī palielinās trombocītu degranulācija un trombocītu agregācija. Tromboksāns var arī veicināt trombocītu formas izmaiņas (kas veicina trombocītu agregācijas palielināšanos), ietekmējot Rho kināzi.

NSPL - NSPL COX selektivitātes raksturojums

Podagra

Urīnskābes metabolismu ietekmējošie līdzekļi

Allopurinols

Febuksostats

Urīnskābes metabolismu ietekmējoši līdzekļi - med apraksts