Tioamidi e Pirazinamide

Tionamidi e funzione del farmaco

• Etionamie

• Protionamide

  • profarmaci

Meccanismo di attivazione di Tioamidi

• Etionamide e Protionamide

  • ossidazione da parte di EthA

    • attivazione del farmaco = ETH-NAD

  • inibizione InhA con meccanismo simile a iNH

• resistenza dovuta a mutazioni su ethA

Caratteristiche Etionamide: somministrazione, effetti indesiderati, escrezione

• attivo OS

  • dose = 500 mg

  • non tollerata

• effetti indesiderati

  • SNC

  • epatiti

  • ipersensibilità

• escrezione

  • 1% inalterato

  • 99%

    • metaboliti di

      • ossidazione

      • idrolisi

      • metilazione azoto piridinici

Pirazinamide: caratteristiche chimico-fisiche

• deriva dalla ricerca di analoghi

  • idrofilia

    • non ionizzato a pH fisiologico

Pirazinamide: PK, F, distribuzione, eliminazione, effetti collaterali, emivita

• F = 90%

• distribuzione ottima nei tessuti e cellule

• eliminazione

  • metabolizzazione (70%)

  • escrezione urinaria (30%)

• effetti collaterali

  • epatototossicità

  • neuriti periferiche

  • iperuricemia

  • atralgia

• emivita

  • 9 h

Da che cosa è dovuta l’epatotossicità della pirazinamide?

• pirazinamide metabolizzata da amidasi

  • l’acido pirazonico

    • liver injury

  • metabolismo da cantina ossidasi

    • acido 5-idrossi-pirazinoico

      • liver injury

        • principale causa

Meccanismo d’azione pirazinamide (ipotesi 1)

• penetrazione cellule micobatteri che

  • diffusione passiva

  • trasporto attivo

• conversione in forma acida

  • acido pirazinoico da PncA (pirazinamidasi)

    • Pzasi

      • mutazione di Pzasi dona resistenza

• uscita della cellula per

  • diffusione passiva

  • pompe d’efflusso

    • deficitarie nel M. tuberculosis

• esterno si protona in HPOA

  • deprotona nel batterico

    • riducendo pH intracellulare

    • interrompo il trasporto attivo

      • nutrienti

      • energia

  • danneggio funzioni di membrana

• rientra in cellula

MOA pirazinamide (ipotesi 2)

• acido pirazinoico inibisce la PanD

  • coinvolto nel passaggio limitante la velocità della via biosintetica del CoA

    • normalmente L-aspartato subisce decarbossilazione da parte di PanD

      • genero beta alanina

      • trattamento PanC + pantoato

      • ottengo pantotenato

      • → coenzima A

• mutazione PanD

  • forma di resistenza del farmaco

Sintesi pirazinamide