anatopato temas 7-8

inmunodeficiencias primarias

generalmente genéticamente determinadas

mayoría se manifiestan en infancia

afectan a un tipo específico de inmunidad: innata o adaptativa

deficiencias predominantemente de anticuerpos

grupo más frecuente de inmunodeficiencias priamrias

características comunes: infecciones crónicas y recurrentes, inflamación crónica y autoinmunidad

indicadores: hipogammaglobulinemia, infecciones bacterianas recurrentes en tracto respiratorio o GI

déficit selectivo de IgA, inmunodeficiencia común variable, agammaglobulinemia ligada al cromosoma X o de Bruton

déficit selectivo de IgA

bajos niveles de IgA sérica y secretora (células B IgA normales pero no pueden transformarse en plasmáticas)

suele ser asintomáticas

síntomas más frecuentes: infecciones sino-pulmonares y diarrea

mayor frecuencia de alergia respiratoria, LES y AR

inmunodeficiencia común variable

hipogammaglobulinemia (formas esporádicas y hereditarias), hiperplasia áreas B

cantidad de células B es normal, pero incapaces de madurar a plasmáticas

IDP sintomática más frecuente

clínica: infecciones bacterianas recurrentes, infecciones por virus herpes recurrentes, infecciones Giardia lamblia, 20% desarrollan enfermedades autoinmunes, aumento de cáncer gástrico (asociado a algunas bacterias) y linfoma

infección por Giardia lambia es indicador de…

déficit selectivo de IgA

inmunodeficiencia común variable

agammaglobulinemia ligada al cromosoma X o de Bruton

defecto de los precursores (proB y preB) que produce descenso del total de linfocitos B (en sangre periférica, centros germinales, placas de Peyer, apéndice y amígdalas rudimentarias → tejidos linfoides muy atróficos) y disminución de Ig’s séricas

maduración se detiene después del reordenamiento del gen IgH → no se producen cadenas ligeras

mutaciones en gen de la tirosina quinasa de Bruton (Xq2122)

manifiesta después de 6 meses de edad (se agotan los anticuepros de la madre)

manifestaciones: infecciones baterianas, algunas viriasis (enterovirus y algunos protozoos como Giardia lamblia), 35% desarrollan artritis y dermatomiositis

terapia: reposición de Ig’s

inmunodeficiencia combinada severa (SCID)

diferentes síndromes de causas genéticas que producen defectos de la inmunidad humoral y celular (defecto del comportamiento T que produce alteración secundaria de inmunidad B)

infecciones recurrentes: hongos (Candida, P. carinii), bacterais (Pseudomonas), virus (CMV, varicela)

sin trasplante de MO, muerte en primer año de vida

forma más común de SCID

50-60% ligada al comosoma X

mutación en subunidad común gamma de receptores de las citoquinas → células progenitoras no pueden ser estimuladas → defecto en desarrollo células T

número de células T muy bajo (no hay LT helper), células B normales, producción de Ig’s muy alterada

tejidos linfoides hipoplásicos

formas menos comunes de SCID

hereditarios autosómicos recesivos:

deficiencia de enzima adenosina deaminasa (ADA)

mutaciones en los genes que codifican recombinasas

mutación en jak3 (transferencia de señales)

mutaciones que producen defectos en la expresión de MHC-II

síndrome de DiGeorge (hipoplasia tímica)

deleción 22q11

alteración congénita en desarrollo de 3ª y 4ª bola faríngea

hipoplasia/aplasia tímica → pérdida inmunidad T (bajos niveles de linfocitos T, defensa pobre frente virus y hongos, depleción áreas T)

hipoplasia paratiroides → tetania

defectos de corazón y grandes vasos

células plasmáticas normales y niveles normales o bajos de Ig’s

deficiencias genéticas del complemento

hereditarias

mayor susceptibilidad a sufirir infecciones recurrentes y enfermedades autoinmunes con excecion de defectos en inhibidor de C1 (cuadros recurrentes de angioedema)

déficit C2

el más frecuente

deficiencia C1q, C2, C4

riesgo de enfermedades por inmunocomplejos (LES)

deficiencia C3

sensibilid a infecciones por bacterias piógenas

deficiencia de inhibidor de C1

angioedema hereditario

defectos congénitos de fagocitosis

número de neutrófilos/fagocitos (neutropenia grave/cíclica)

función de los neutrófilos/fagocios: enfermedad granulomatosa crónica, linfohistiocitosis hemofagocítica familiar

manifestaciones: infecciones bacterianas (Pseudomonas), o fúngicas invasivas, fenómenos de activación macrofágica o ciclos de fiebre periódica

síndrome de hiperinmunoglobulinemia M

no se produce cambio de isotipo de células B

se producen anticuerpos IgM, no IgG, IgA, IgE

mutación en gen que codifica CD40L (Xq26)

infecciones piogénicas recurrentes

enfermedad linfoproliferativa ligada a X (XLP)

incapacidad para eliminar VEB

80% mutaciones en SAP (transmisora de señales) que produce atenuación de activación de linfocitos NK y T

inmunodeficiencias asociadas a enfermedades sistémicas

síndrome de Wiskott-Aldrich

ataxia telangiectasia

síndrome de Wiskott-Aldrich

infecciones de repetición, eccema, microtrombocitopenia

herencia ligada a cromosoma X (Xq11.23) (WASP)

tto curativo: trasplante de progenitores

ataxia telangiectasia

autosómica recesiva (mutación en gen ATM)

ataxia, telangiectasias oculares, inmunodeficiencia de grado variable (B y T)

no dispone de tto curativo y pronóstico vital es malo

causas de inmunodeficiencias secundarias/adquiridas

por virus: SIDA

secundaria a otra patología: malnutrición, cáncer diseminado, infecciones (TB, rubeola, sarampión, malaria crónica), leucemias (Hodkin)

yatrogénica: trasplantes, otras enfermedades autoinmunes, quimioterapia, radioterapia en tto de cáncer

edad

patogenia HIV

causa inmunodepresión de inmunidad mediada por LT (recuente de LT CD4+ es indicador a corto plazo más fiable de progresión)

retrovirus humano citopático no transformante (producen tumores porque alteran la inmunidad, no porque los produzca por sí)

infecta LT CD4+, y macrófagos y células dendríticas (expresan CD4). también afecta al SNC

unión gp120 a CD4+ y correceptores CCR5 y CXCR4 (si no expresa correceptor, no padece infección)

después de varios años, produce SIDA

historia natural de la infección por VIH

infección aguda (>500 células/µl): pseudogripal: molestias, malestar, mialgias, adenopatías. primeras semanas.

asintomático o fase crónica intermedia (200-499 células/µl): asintomáticos o enfermedades oportunistas leves. 9-10 años.

fase de crisis final: pérdida de peso, fiebre, adenopatías persistentes, candidiasis oral (muguet), diarrea persistente.

SIDA: < 200 células/µl

clínica del SIDA

infecciones oportunistas

neoplasias: sarcoma de Kaposi (HHV-8), linfoma no Hodgkin de estirpe B (SNC, tubo digestivo, MO, incluyendo Burkitt VEB+ de las cavidades serosas), enfermedad de Hodgkin, neoplasia anogenital e infección por virus del papiloma humano, angiomatosis bacilar

afectación neurológica: meningoencefalitis, síndrome neuropático indistinguible de un Guillán-Barré, polineuritis, polimiositis, complejo demencia-SIDA

transmisión HIV

sexual (secreciones sexuales en contactos homo y heterosexuales)

sangre/parenteral: adictos a drogas por vía parenteral, transfusiones

vertical: 90% en parto o lactancia si no tratadas

enfermedades autoinmunes

reacciones inmunitarias contra uno o varios antígenos propios (autoanticuerpos) por la pérdida de autotolerancia.

mediadas por SI adaptativo

crónicas, progresivas, órgano-específicas

activación de linfocitos autorreactivos

factores genéticos: predisposición familiar, locus HLA especialmente tipo II (HLA-DR, HLA-DQ)

agentes infecciosos y lesión tisular: mimetismo molecular (virus y microbios portan epítopos que producen reacción cruzada con antígenos propios), infección microbiana (aumenta expresión de moléculas coestimuladoras y favorece ruptura de la anergia T), respuesta inflamatoria (facilita liberación antígenos escondidos/nucleares)

otros: factores ambientales (UV, tabaco), hormonales (enfermedades más frecuentes en mujeres)

patogenia LES

autoanticuerpos antinucleares (ANA): anti-DNA, anti-RNA, anti-histona, antinucleolar

específicos de Lupus: anti-Smith (proteínas nucleares) y anti-DNA nativo (anti-DNA bicatenario

morfología LES

vasculitis necrotizante con depósito fibrinoide en arterias de pequeño calibre y arteriolas (necrosis fibrinoide)

manifestaciones clínicas LES

cursa frecuentemente con remisiones y reactivaciones

artritis

hematológicas: anemia hemolítica, etc.

cutáneas

renales: nefritis lúpica

SNC: mielitis, neuropatía, etc.

serosas: serositis

cardiacas: endocarditis, miocarditis

pulmonares: fibrosis intersticial

manifestaciones cutáneas LES

eritema en alas de mariposa

erupciones exantemáticas fotosensibles

epidemiología LES

más frecuente en mujeres en edad fértil

más frecuente y agresiva en raza negra

artritis reumatoide

enfermedad inflamatoria sistémica crónica que afecta a muchos órganos (piel, corazón, vasos sanguíneos), especialmente articulaciones → sinovitis proliferativo no supurada

síndrome de Sjögren

sequedad ocular y oral por destrucción inmunitaria de glándulas lagrimales y salivales (síndrome seco)

60% casos asociados a otras enfermedades inmunitarias, sobre todo AR y LES

morfología del síndrome de Sjögren en una biopsia de labio (glándula salivar menor)

glándulas salivales y lacrimales con denso infiltrado linfocitario periductal y perivascular, con células plasmáticas y formación de centros germinales

posteriormente, atrofia glandular con fibrosis, hialinización y sustitución del parénquima por tejido adiposo

esclerosis sistemática (esclerodermia)

inflamación crónica autoinmune de vasos sanguíneos pequeños (proliferación de la íntima) y fibrosis intersticial y perivascular de piel y órganos con extensos depósitos de colágeno

esclerodermia en piel

aumento de colágeno de la dermis con fibrosis progresiva

etapas avanzadas → atrofia de epidermis con atrofia de anejos

esclerodermia en aparto digestivo

sustitución fibrosa colágena de la capa muscular, lámina propia y submucosa

esclerodermia en riñones

engrosamiento paredes arteriales interlobulares

reacciones de hipersensibilidad

reacción con una respuesta inmune exagerada o inapropiada frente a algo (antígenos exógenos o propios) que percibe como una sustancia extraña

el mecanismo inmune causa daño tisular

se asocia a genes de predisposición (HLA, etc.)

HS tipo I (inmediata/tipo anafiláctico)

reacción inmune de desarrollo rápido (minutos) debida a unión de un antígeno con un anticuerpo IgE ligado a mastocitos o basófilos en un paciente previamente sensibilizado

lesión causada por: células Th2, anticuerpos IgE, mastocitos, otros leucocitos (eosinófilos)

mastocitos

localización tisular (cerca de vasos, nervios, subepitelio)

gránulos metacromáticos

activación: receptores de alta afinidad para el Fc de la IgE

basófilos

similares a mastocitos, pero circulantes

patogenia de HS tipo I

alérgeno presentado a células CD4 Th2 que producen citoquinas (IL-3, 4, 5) para diferenciación células B productoras de IgE y promover llegada de eosinófilos (IL-3, 5)

IgE se une a receptores Fc en mastocitos y basófilos

re-exposición al alérgeno activa mastocitos/basófilos y libera mediadores responsables de la expresión clínica de estas reacciones

mediadores liberados por mastocitos/basófilos en HS tipo I

mediadores preformados: aminas vasoactivas (histamina), enzimas (triptasa, quimasa), proteoglicanos (heparina)

mediadores lipídicos: lipídicos (leucotrienos, prostaglandina D2), factor activador de plaquetas

citocinas para reclutar leucocitos

responsables de la vasodilatación (HS tipo I)

histamina

PAF

leucotrienos

proteasa

prostaglandina D2

responsables del espasmo muscular (HS tipo I)

leucotrienos, histamina, prostaglandinas, PAF

responsales del reclutamiento de células inflamatorias (HS tipo I)

citocinas

leucotrieno B4

factores quimiotácticos

PAF

reclutan especialmente eosinófilos (amplifican y mantienen la respuesta inflamatoria)

trastorno local en HS tipo I

alergia

nasal, conjuntival, cutánea (dermatitis atópica), bronquial (asma bronquial), GI (alergias alimentarias)

trastorno sistémico en HS tipo II

anafilaxia generalizada

shock vascular, edema extenso, dificultad respiratoria

reacción de hipersensibilidad tipo II

unión de anticuerpos dirigidos contra antígenos presentes en la superficie de células o en la MEC

antígenos pueden ser intrínsecos (componetes de la membrana → autoantígenos) o extrínsecos (absorbidos por la superficie celular)

mecanismos que producen lesión en reacción de hipersensibilidad tipo II

reacciones dependientes del complemento

inflamación

disfunción mediada por anticuerpos (estimulación/bloqueo de un receptor)

reacciones dependientes del complemento en HS tipo II

activación del complemento, opsonización por C3b, fagocitosis

lisis directa: MAC (C5-C9)

citotoxicidad celular: células recubiertas por anticuerpos IgG son lisadas por células NK (no sensibilizadas)

enfermedades causadas por reacciones dependientes del complemento en HS tipo II

eritroblastosis fetal: anticuerpos de la madre cruzan la placenta y reaccionan contra los antígenos de los eritrocitos fetales

anemias hemolíticas: autoanticuerpos frente a propios eritrocitos

reacciones transfusionales: anticuerpos del receptor reaccionan contra los antígenos de los eritrocitos de la sangre del donante

inflamación en HS tipo II

depósito de anticuerpos en los tejidos fijos (membranas basales y MEC) activan el complemento y se produce inflamación

enfermedades causadas por inflamación en HS tipo II

síndrome de Goodpasture: anticuerpos vs. membrana basal glomerular y pulmonar

pénfigo vulgar: anticuerpos frente desmosomas

disfunción celular mediada por anticuerpos en HS tipo II

anticuerpos estimulan/bloquean receptor sin daño celular o reacción inflamatoria

enfermedades causadas por disfunción celular mediada por anticuerpos en HS tipo II

miastenia gravis: autoanticuerpos frente receptores nicotínicos de ACh en placa motora

enfermedad de Graves-Basedow: autoanticuerpos vs. TSH (tirotropina) que estimulan células epiteliales foliculares de la glándula tiroides → hipertiroidismo

reacción de hipersenibilidad tipo III

inducida por complejos antígeno-anticuerpo que producen daño tisular en las zonas donde se depositan y producen inflamación por su capacidad de activar el sistema del complemento

antígenos pueden ser endógenos o exógenos

patogenia de reacción de hipersensibilidad tipo III

formación del complejo antígeno-anticuerpo circulante o in situ (su presencia no implica enfermedad, es la forma normal de eliminar antígenos)

depósito de inmunocomplejos en tejidos: relación con tamaño (tamaño medio es más patogénico) y alteraciones vasculares focales

depósito produce daño tisular por inflamación tras activación del complemento (vía clásica) y reclutamiento y activación de neutrófilos y monocitos/macrófagos (durante fase activa, hay hipocomplementemia)

morfología de las reacciones de HS tipo III

vasculitis necrotizante aguda con depósito fibrinoide (necrosis fibrinoide) e intensa exudación de neutrófilos que permean la pared arterial

depósitos se ven con inmunofluorescencia

enfermedades causadas por HS tipo III

poliarteritis nodosa (PAN)

lupus eritemaoso sistémico

glomerulonefritis

artritis

enfermedad del suero

reacción de hipersensibilidad tipo IV

mediada por LT específicamente sensibilizados frente a antígenos ambientales o propios

incluye HS de tipo retardado (LT CD4) y citotoxicidad mediada por células T (LT CD8)

HS de tipo retardado

frente antígenos persistentes o no degradables (patógenos intracelulares como micobacterias u hongos, dermatitis de contacto, enfermedades autoinmune sistémicas: AR, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal)

LT CD4 reconocen antígenos en MHC-II → Th1 o Th17 → producen cioquinas (IFN, IL-12, TNF) que reclutan macrófagos → macrófagos se transforman a células epitelioides (inflamación granulomatosa)

citotoxicidad mediada por células T

virus, DMT1, rechazo del injerto, inmunidad tumoral

LT CD8 reconoce antígeno en MHC-I → matan las células:

muerte dependiente de granzyma, perforina y serglicina (liberación de gránulos, perforan la membrana celular)

muerte dependiente de Fas-L (se une a Fas de célula diana e induce apoptosis)

rechazo de trasplantes

inmunidad celular y anticuerpos circulantes reaccionan contra antígenos del injerto y destruyen el injerto

principales diferencias antigénicas: alelos HLA

rechazo celular (mediado por células T) de trasplante

dendríticas del órgano del donante (ricas en HLA I y II) activan LT CD8 y CD4 del huésped

CD8 → LTs citotóxicos activos

TH1 → citoquinas → inflamación

rechazo humoral (mediado por anticuerpos) de trasplante

Th2 → IL-4, 5 → activan linfocitos B → células plasmáticas → producen anticuerpos frente antígenos del donante

produce lesión en vasos del injerto (vasculitis y daños vasculares)

rechazo hiperagudo de trasplante

anticuerpos antidonante (preformados) se unen a antígenos en lecho vascular del injerto

morfología: lesión extensa del endotelio vascular con oclusión (trombosis) y necrosis del órgano

rechazo agudo celular

semanas, meses

por citotoxicidad y reacción inflamatoria

morfología: inflamación de glomérulos y capilares peritubulares con depósitos de Cd4

rechazo agudo humoral

semanas, meses

exposición a antígenos HLA I y II del donante → Th2 del receptor inducen formación de anticuerpos antidonante (diana de los anticuerpos son vasos → vasculitis)

morfología: infiltrado intersticial con lesión del túbulo (tubulitis) e infiltrados en los endotelios (endotelitis)

rechazo crónico

anticuerpos que producen daño endotelial y LT que terminan produciendo fibrosis del órgano

EICH

células inmunocompetentes o sus precursores se trasplantan en un receptor inmunodeficiente (por enfermedad de base y por tto previo) y las células transferidas reconocen los antígenos HLA del receptor como extrañas

tan grave que solo se realiza trasplante de MO ósea si hay compatibilidad HLA

EICH aguda

días o semanas

ictericia, úlceras de mucosa intestinal (diarrea sanguinolenta) y erupción cutánea generalizada

necrosis en células epiteliales de tres órganos: piel (vacuolización capa basal, dermatitis con poco infiltrado inflamatorio, apoptosis, queratinocitos necróticos con linfocitos), intestino (necrosis apoptótica de las criptas, fenómeno de “estallido de células” con vacuolización que contienen restos nucleares apoptóticos), hígado

EICH crónica

piel: fibrosis extensa con destrucción de anejos

hepatopatía crónica colostática: pérdida de ductos y fibrosis

fibrosis exensa gastroinestinal