SBP 2041 - Cours 2

Les propriétés biopharmaceutiques

La préformulation est l’évaluation des propriétés biopharmaceutiques et des propriétés physicochimiques qui permet de prendre des décisions importantes, lesquelles ? (2)

1. Priorisation des candidats thérapeutiques

2. Orientation de la stratégie de formulation

Les propriétés biopharmaceutiques ont un impact sur :

1. Absorption

2. Distribution

3. Métabolisme/Interactions

4. Choix de la forme pharmaceutique

5. Choix des excipients

6. Instabilités potentielles

7. Toutes ces réponses

7. Toutes ces réponses

Que signifie BCS ?

Système classification biopharmaceutique

Qu’est-ce qu’on évalue pour classer un médicament dans une classe de BCS? (2)

1. Solubilité

2. Perméabilité

Pourquoi étudie-t-on la solubilité et la perméabilité lorsqu’on veut classifier un médicament dans une classe de BCS?

1. Pour établir la corrélation entre la dissolution in vitro et la biodisponibilité in vivo

2. Pour établir la corrélation entre la dissolution in vivo et la biodisponibilité in vitro

3. Pour établir la corrélation entre la dissolution in vitro et la biodisponibilité in vitro

4. Pour établir la corrélation entre la dissolution in vivo et la biodisponibilité in vivo

1. Pour établir la corrélation entre la dissolution in vitro et la biodisponibilité in vivo

En combien de classes est catégorisé le BCS?

1. 2 classes

2. 3 classes

3. 4 classes

4. 5 classes

3. 4 classes

   

Pour quoi sont utilisées ces classes de BCS? (2)

1. Estimer la libération des médicaments

2. Estimer l’absorption des médicaments

3. Déterminer les tests requis pour démontrer la bioéquivalence de nouveaux produits génériques

4. Déterminer les tests requis pour démontrer la bioéquivalence de nouveaux produits biologiques

2. Estimer l’absorption des médicaments

3. Déterminer les tests requis pour démontrer la bioéquivalence de nouveaux produits génériques

Se rappeler de la formule du nombre de dose D₀

Si la solubilité du médicament ne permet pas sa dissolution complète dans les fluides disponibles, alors…

1. D₀ < 1 et la fraction non dissoute ne pourra pas être absorbée

2. D₀ > 1 et la fraction non dissoute ne pourra pas être absorbée

2. D₀ > 1 et la fraction non dissoute ne pourra pas être absorbée

Si la solubilité du médicament est suffisante pour dissoudre le médicament dans les fluides disponibles, alors…

1. D₀ < 1 et la solubilité ne devrait pas être un facteur limitant de l’absorption

2. D₀ > 1 et la solubilité ne devrait pas être un facteur limitant de l’absorption

1. D₀ < 1 et la solubilité ne devrait pas être un facteur limitant de l’absorption

Vrai ou faux? Par définition, le volume établi de fluide correspond à un verre d’eau USP de 300 ml

Faux, 250 ml

Vrai ou faux? D₀ est établi par les propriétés intrinsèques de la molécule et de la dose requise

Vrai

M₀ : dose de médicament administré

V₀ : Volume des fluides dispo pour dissoudre la dose (250 ml)

C_s : Solubilité du médicament (mg/ml)

Se souvenir de la formule du nombre de dissolution D_n

Vrai ou faux? Si la dissolution est assez rapide, soit lorsque D_n < 1, elle ne limitera pas l’absorption

Faux, bon lorsque D_n > 1

Quels sont les éléments desquels T_diss va dépendre?

1. Solubilité

2. Perméabilité

3. Formulation

4. Forme cristalline/amorphe

5. Taille des particules

3. Formulation

4. Forme cristalline/amorphe

5. Taille des particules

Vrai ou faux? Sachant D_n = T_res/T_diss, le D_n n’est pas un paramètre clé sur lequel le formulateur peut jouer/influer

Faux, le formulateur peut jouer un rôle important sur le D_n

Connaître la formule du nombre d’absorption A_n

Vrai ou faux? La perméabilité effective du médicament (P_eff) est une propriété intrinsèque de la molécule et le formulateur ne peut pas vraiment changer quoi que ce soit pour augmenter la perméabilité de l’intestin sans jouer sur l’absorption

Vrai, la P_eff est pré-définie

Vrai ou faux? Le rayon (R) est d’une valeur variable

Faux, le rayon R a une valeur fixe de 1 cm, soit le rayon du petit intestin

Vrai ou faux? Le temps de résidence dans le petit intestin (T_res) est une valeur de temps qui peut fluctuer

Faux, la valeur de T_res est pré-déterminée comme étant 180 min

Vrai ou faux? Si A_n > 1, cela signifie que l’absorption n’est pas limitée par la perméabilité

Vrai. En effet, lorsque A_n > 1, il est possible d’avoir une absorption complète. Dans le cas contraire, on risque une absorption incomplète Quels

Quels sont les 2 éléments qu’on évalue pour classifier un médicament dans une des 4 classes BCS

1. D₀

2. P_eff

3. D_n

4. A_n

5. T_abs

1. D₀ et 4. A_n

Qui suis-je? Je suis le seul nombre (paramètre) modulable par le formulateur?

1. D₀

2. P_eff

3. D_n

4. A_n

5. T_abs

3. Dn

Rappel : Dn = T_res/T_diss

Que catégorise la classification BCS?

(2 choses)

1. Catégoriser les composés selon leur absorption, si elle est limitée ou non par la solubilité

   1. D0 > 1 = absorption limitée par la solubilité

   2. D0 < 1 = absorption ø limitée par la solubilité

2. Catégoriser les composés selon leur absorption, si elle est limitée ou non par la perméabilité

   1. An > 1 = absorption ø limitée par la perméabilité

   2. An < 1 = absorption limitée par la perméabilité

Apprendre les 4 classes de la classification BCS

Quel est l’impact du nombre de dissolution (D_n) sur la biodisponibilité pour la classe BCS 1

Si la dissolution est rapide : Une formulation biodisponible sera rapidement trouvée

Quel est l’impact du nombre de dissolution (D_n) sur la biodisponibilité pour la classe BCS 2

La vitesse de dissolution est le facteur limitant de l’absorption, c’est un défi pour le formulateur =

Lentement, on finit par arriver à une bonne biodisponibilité

Quel est l’impact du nombre de dissolution (D_n) sur la biodisponibilité pour la classe BCS 3

Facteur limitant l’absorption est la perméabilité, donc = On plafonne vite vers une biodisponibilité insuffisante

Quel est l’impact du nombre de dissolution (D_n) sur la biodisponibilité pour la classe BCS 4

L’absorption sera limitée par la vitesse de dissolution ET la perméabilité

ENFER DU FORMULATEUR

= On plafonne lentement vers une biodisponibilité insuffisante

Associer chaque lettre à chaque chiffre :

A) BCS 1

B) BCS 2

C) BCS 3

D) BCS 4

1. Absorption limitée par la vitesse de dissolution ET la perméabilité

2. Absorption n’est par limitée

3. Absorption limitée par la perméabilité

4. Absorption limitée par la vitesse de dissolution

A) 2)

B) 4)

C) 3)

D) 1)

Associer chaque lettre à chaque chiffre :

A) BCS 1

B) BCS 2

C) BCS 3

D) BCS 4

1. On plafonne vite vers une biodisponibilité insuffisante

2. On plafonne lentement vers une biodisponibilité insuffisante

3. Biodisponibilité rapidement trouvée

4. Lentement, on arrive à une bonne biodisponibilité

A) 3)

B) 4)

C) 1)

D) 2)

Définir la classe BCS de la Digoxine :

Dose = 0,5 mg

Solubilité = 0,024 mg/ml

P_eff = 0,056 cm/min

Définir la classe BCS de la Griséofulvine

Dose 500 mg

Solubilité 0,015 mg/ml

P_eff 0,056 cm/min

En quoi consiste le problème de dissolution?

Il est nécessaire de fournir de l’énergie pour briser des liens et améliorer la solubilité

S = f(E_cristal + E_cavitation + E_solvatation)

1. Fournir énergie pour briser réseau cristallin

2. Fournir énergie pour briser les ponts H et libérer de l’espace entre les molécules d’eau

3. Formation ponts H pour favoriser la solvatation du composé dans l’eau (dissolution)

4. Briser à nouveau les ponts H pour favoriser l’absorption (passage à travers les membranes)

Combien de règles comportent les règles de Lipinski?

1. 3

2. 5

3. 7

4. 10

2. 5 règles empiriques qui peuvent être utilisées avant même de synthétiser une molécule pour évaluer le risque que celle-ci ne soit pas absorbée adéquatement

Vrai ou faux? Les règles de Lipinski sont plus simples et rapides à évaluer un médicament que les BCS

Vrai, les règles de Lipinski trouvent leur place en phase de découverte du médicament

Lequel des choix est correct?

1. 75 % des molécules qui ont une biodisponibilité adéquate passent 4/5 règles de Lipinski

2. 90% des molécules qui ont une biodisponibilité adéquate passent les 5 règles de Lipinski

3. 100% des molécules qui ont une biodisponibilité adéquate passent les 5 règles de Lipinski

2. 90% des molécules qui ont une biodisponibilité adéquate passent les 5 règles de Lipinski

Vrai ou faux? Une molécule qui échoue une des 5 règles de Lipinski court un risque de ne pas être biodisponible

Vrai

Vrai ou faux? Il est certain qu’une molécule ayant échouée 2 des 5 règles de Lipinski est non-biodisponible

Vrai

Quelles sont 5 règles de Lipinski?

1. Donneurs de liens H (OH et NH) < 5

2. Accepteurs de liens H (O et N) < 10

3. Masse moléculaire < 500 g/mol

4. LogP < 5

5. Valide seulement dans le cas d’une diffusion passive

Vrai ou faux? Les liens H doivent être brisés avant qu’une molécule puisse diffuser au travers de la membrane intestinale

Vrai, il faut diminuer la solubilité pour augmenter l’absorption (le passage)

Vrai ou faux? La masse moléculaire n’impacte pas la solubilité de la molécule

Faux, lorsque la masse moléculaire augmente, la solubilité tend à diminuer

Vrai ou faux? Les plus grosses molécules sont davantage absorbées que les petites molécules

Faux, les plus grosses molécules sont moins bien absorbées par rapport aux petites molécules

Pourquoi la règle de Lipinski est déterminer que le log P ne doit pas dépasser 5?

Si la molécule est beaucoup trop lipophile, elle ne se dissoudra pas, et donc en fin de compte ne sera pas absorbée non plus

Vrai ou faux? Le logP est pour la forme ionisée

Faux, le logP est pour la forme non-ionisée de la molécule

Vrai ou faux? Un logP élevé signifie que la solubilité dans l’eau diminue

Vrai

Vrai ou faux? Les règles de Lipinski sont valides en présence de transporteurs ou s’il s’agit d’un transport actif

Faux, elles sont seulement valides pour la diffusion passive (ce qui est non-saturable)

Vrai ou faux? Les cellules intestinales contiennent des protéines de transport et ces transporteurs sont très sélectifs

Vrai, ils peuvent soit favoriser l’absorption de certains médicaments ou défavoriser en augmentant l’excrétion de ceux-ci (efflux)

Combien de règles ont les règles de Veber

1. 2

2. 5

3. 7

1. 2 règles

Quelles sont les 2 règles de Veber?

1. Nombre de liaisons libres de rotation ≤ 10

2. Aire de surface ≤ 140 A ou avoir ≤ 12 accepteurs d’H (O et N)

Qu’est-ce qu’un lien libre de rotation?

1. Liaison simple

2. Liaison double

3. Liaison dans un cycle

4. Liaison hors d’un cycle

5. Liaison à un atome léger (H)

6. Liaison à un atome lourd (øH)

7. Liaison avec atomes d’azote (N)

8. Pas de liaison avec atomes d’azote (N)

1. Liaison simple

   4. Liaison hors d’un cycle

   6. Liaison à un atome lourd (øH) 8. Pas de liaison avec atomes d’azote (N)

Vrai ou faux? La flexibilité moléculaire permet à une molécule de se placer dans une conformation hydrophile lorsqu’elle est dissoute dans l’eau

Vrai, mais cela à un coût énergétique

Vrai ou faux? L’aire de surface polaire est étroitement reliée au nombre de liens hydrogène. Il s’agit d’une variation majeure des règles de Lipinski 1 et 2

Faux, L’aire de surface polaire est étroitement reliée au nombre de liens hydrogène. Il s’agit d’une variation mineure des règles de Lipinski 1 et 2

Est-ce que la Tobramycine est un bon candidat préclinique?

Lipinski 1 : OH + NH = 10 > 5

Lipisnki 2 : O + N = 14 > 10

Lipinski 3 : MW : 467,54 g/mol < 500

Lipinski 4 : Log P faible (-5,98 d’après le corrigé)

Lipinski 5 : à déterminer

Weber 1 : Liaisons libres = 11 > 10

Weber 2 : O+N = 14 > 12

La Tobramycine échoue 2 règles de Lipinski + les 2 règles de Weber, donc n’est pas un bon candidat préclinique

Est-ce que l’acide acétylsalicylique est un bon candidat préclinique?

Lipinski 1 : OH + NH = 1 < 5

Lipinski 2 : O + N = 4 < 10

Lipinski 3 : MW = 180,157 g/mol

Lipinski 4 : Log P = 1,4 < 5

Lipinski 5 : À déterminer

Weber 1 : Liaisons libres = 5 < 10

Weber 2 : O + N = 4 > 12

Oui, l’acide acétylsalicylique est un bon candidat préclinique, car il passe toutes les règles de Lipinski ainsi que les règles de Weber

Est-ce que l’Amphotéricine B est un bon candidat préclinique?

Lipinski 1 : OH+NH = 12 > 5

Lipinski 2 : O+N = 18 > 10

Lipinski 3 : MW = 924,079 g/mol > 500

Lipinski 4 : Log P = 0,8 < 5

Lipinski 5 : À déterminer

Weber 1 : Liaisons libres = 18 > 10

Weber 2 : O+N = 18 > 12

Non, l’amphotéricine B n’est pas un bon candidat préclinique, car il échoue 3/5 règles de Lipinski et les 2 règles de Weber

Est-ce que le Telmisartan est un bon candidat préclinique?

Lipinski 1 : OH + NH = 1 < 5

Lipinski 2 : O+N = 6 < 10

Lipinski 3 : MW = 515 g/mol > 500

Lipinski 4 : Log P = 7.7 > 5

Lipinski 5 : À déterminer

Weber 1 : 9 < 10

Weber 2 : 6 < 12

Non, le Telmisartan n’est pas un bon candidat préclinique, car il échoue 2 des 5 règles de Lipinski

Quelle est la composante majeure du passage transmembranaire?

1. Diffusion passive

2. Transport actif influc/efflux

3. Paracellulaire

4. Endocytose

1. Diffusion passive

Vrai ou faux? Il n’existe pas vraiment de méthodes pour évaluer expérimentalement la perméabilité intestinale à travers la barrière intestinale

Faux, il existe des méthodes et chacune comporte des avantages et limitations concernant son pouvoir prédictif et sa complexité

Qui suis-je? Je suis un coefficient qui doit être mesuré à un pH donné et je tiens compte de la forme ionisée et non-ionisée du médicament

1. Log P - coefficient de partage

2. Log D - coefficient de distribution

2. Log D - coefficient de distribution

Qui suis-je? Je suis un coefficient qui correspond au partage octanol:eau de la forme non-ionisée du médicament

1. Log P - coefficient de partage

2. Log D - coefficient de distribution

1. Log P - coefficient de partage

Vrai ou faux? Le logD diminue en fonction du pH, car la portion ionisée est soluble dans l’eau

Vrai

Vrai ou faux? Le logP augmente en fonction du pH

Faux, le log P reste constant peu importe le changement de pH, car le logP s’intéresse à la forme non-ionisée de la molécule

Quel énoncé est vrai?

1. La solubilité n’est pas affectée par le pH

2. La solubilité est affectée par le pH

3. La solubilité diminue en fonction du pH de façon linéaire

4. La solubilité augmente en fonction du pH + atteint un plateau

4. La solubilité augmente en fonction du pH + atteint un plateau

Quel énoncé est vrai ?

1. La fraction ionisée n’est pas affectée par le pH

2. La fraction ionisée diminue en fonction du pH

3. La fraction ionisée augmente en fonction du pH

3. La fraction ionisée augmente en fonction du pH

Vrai ou faux? Si la molécule est non-ionisable, le log P est égal au log D

Vrai

Pour quel type de membrane un système de HPLC est utilisé avec une colonne contenant une phase stationnaire liée à des phospholipides ou de l’octanol pour évaluer la perméabilité d’un composé

PS : Composés plus lipophiles sont retenus le plus longtemps sur la colonne

Membranes artificielles immobilisées (IAM)

Connaître la formule de la perméabilité

Vrai ou faux? Le test PAMPA est plus rapide que le IAM

Faux, IAM est plus rapide

Que permet de mesurer le test PAMPA (perméabilité avec des membranes artificielles)

Mesurer la diffusion passive d’un médicament en solution au travers une membrane lipidique

Vrai ou faux? Le test PAMPA nécessite la culture cellulaire

Faux, il ne nécessite pas de culture cellulaire

Vrai ou faux? La PAMPA permet de calculer une vraie perméabilité en cm/s

Vrai

Comprendre le schéma

Vrai ou faux? On peut mesurer la perméabilité à l’aide de la culture cellulaire

Vrai

Quel énoncé est vrai?

1. Les cellules Caco-1 sont des cellules humaines immortelles provenant d’un adénocarcinome du colon

2. Les cellules Caco-2 sont des cellules animales immortelles provenant d’un adénocarcinome du colon

3. Les cellules Caco-2 sont des cellules humaines immortelles provenant d’un adénocarcinome du colon

4. Les cellules Caco-1 sont des cellules animales immortelles provenant d’un adénocarcinome du colon

3. Les cellules Caco-2 sont des cellules humaines immortelles provenant d’un adénocarcinome du colon

Quelles sont les cellules les plus fréquemment utilisées pour estimer la perméabilité intestinale?

1. Caco-1

2. Caco-2

3. Caco-3

4. Caco-4

2. Caco-2

Pourquoi les cellules Caco-2 sont celles les plus fréquemment utilisées pour estimer la perméabilité intestinale?

Les Caco-2 ont l’avantage de posséder la plupart des transporteurs actifs présents dans l’intestin normal

Quel énoncé est vrai?

1. La culture des cellules et la confluence en monocouche est un processus rapide et pas cher

2. La culture des cellules et la confluence en monocouche est un processus long et pas cher

3. La culture des cellules et la confluence en monocouche est un processus rapide et couteux

4. La culture des cellules et la confluence en monocouche est un processus long et couteux

4. La culture des cellules et la confluence en monocouche est un processus long et couteux

Quel énoncé est vrai?

1. L’évaluation de la perméabilité se fait du côté basolatéral vers apical, mais aussi l’inverse pour quantifier l’effet des transporteurs

2. L’évaluation de la perméabilité se fait du côté apical vers latéral, mais aussi l’inverse pour quantifier l’effet des transporteurs

3. L’évaluation de la perméabilité se fait du côté apical vers basolatéral, mais aussi l’inverse pour quantifier l’effet des transporteurs

3. L’évaluation de la perméabilité se fait du côté apical vers basolatéral, mais aussi l’inverse pour quantifier l’effet des transporteurs

Comment évaluer l’intégrité de la membrane cellulaire?

1. Test avec mannitol (absorbé paracellulairement)

2. Mesurer la résistance électrique entre les deux compartiments

Vrai ou faux? La perméabilité mesurée à l’aide des Caco-2 varie beaucoup en fonction des conditions expérimentales, c’est pourquoi il est important de calibrer et valider la méthode à l’aide d’un composé dont la perméabilité est connue

Vrai

Vrai ou faux? Plus l’absorption augmente, plus la perméabilité augmente

Vrai

Quelles sont les 2 manières de tester la perméabilité ex-vivo?

1. Muqueuse perfusée

2. Anneaux éversés

Comment fonctionne le test de perméabilité à travers la muqueuse perfusée?

1. Similaire aux Caco-2 et aux PAMPA, la diffusion peut être évaluée au travers un feuillet de muqueuse intestinale

2. Différentes sections de l’intestin peuvent être mesurées (incluant colon)

3. Les transporteurs peuvent aussi être mesurés

Vrai ou faux? Le test de muqueuse perfusée permet de mesurer seulement une section précise de l’intestin

Faux, différentes sections d’intestin peuvent être testées

En quoi consiste le test de perméabilité avec des anneaux éversés?

1. Utilise des anneaux provenant de sections tubulaires intestintales inversées

2. Ces anneaux sont introduits dans une solution contenant un médicament à tester

3. Mesurer la quantité de médicament absorbé par chaque anneau testé

Vrai ou faux? Il n’est pas possible de mesurer la perméabilité d’un composé en perfusant une section intestinale sur un animal vivant anesthésié

Faux, c’est possible. On peut alors mesurer la différence de concentration entre l’entrée et la sortie pour calculer la perméabilité effective de ce composé

Vrai ou faux? On a absolument besoin de perfuser l’intestin pour mesurer la perméabilité d’un composé

Faux, on peut mesurer la perméabilité dans un système clos.

La solution introduite dans l’intestin qui est ensuite scellé, on mesure la quantité restante dans l’intestin après un certain temps pour calculer la perméabilité effective

Vrai ou faux? Il existe des modèles encore plus complexes pour mesurer la perméabilité qui impliquent de canuler l’artère mésentérique supérieures, la veine porte, la lumière intestinale et le canal lymphatique

Vrai

Vrai ou faux? Les essais in vivo sont largement utilisés pour étudier le métabolisme des médicaments

Faux, c’est les essais in vitro qui sont utilisés largement pour étudier le métabolisme des médicaments

Vrai ou faux? Toutes les espèces peuvent être étudiées, mais l’utilisation de cellules et tissus humains augmentent la représentativité à la réalité in vivo

Vrai

Vrai ou faux? Une estimation pertinente par les essais in vitro permet d’identifier une molécule candidate prometteuse pour les études cliniques

Vrai

La mauvaise estimation entraînera … (3)

1. Perte de temps

2. Gain de temps

3. Perte d’argent

4. Mort de la personne

5. Mort de la molécule

1 - Perte de temps

3 - Perte d’argent

5 - Mort de la molécule à des stades plus avancés dans les études cliniques

Vrai ou faux? Le métabolisme est relié à la clairance

Vrai, et donc une altération de la clairance aura des conséquences sur le profil pharmacocinétique de la molécule

Qui suis-je ? Je suis l’organe le plus important du métabolisme

1. Rein

2. Poumon

3. Coeur

4. Foie

5. Rate

4. Foie

   Il est donc le plus étudié lors des essais in vitro

Vrai ou faux? L’intestin n’est pas impliqué dans le métabolisme

Faux, l’intestin contient des enzymes pouvant participer au métabolisme des médicaments

Qui suis-je? Je suis la classe principale d’enzymes responsables du métabolisme

1. 1A2

2. 2D6

3. 3A4

4. 2C19

3. 3A4

Quel est le but principal des études du métabolisme des médicaments?

1. Déterminer quelle sera la biodisponibilité finale après le PPH

2. Déterminer les métabolites générés et leur quantité

3. Déterminer quel organe est le plus impliqué

4. Déterminer ce qui se passe en cas d’insuffisance hépatique

2. Déterminer les métabolites générés et leur quantité

Quel est le but des interactions médicamenteuses, l’induction et inhibition des p450s et des altérations génétiques?

1. Identifier l’impact du métabolisme

2. Identifier les enzymes impliqués dans le métabolisme

3. Identifier les sources primaires de ce qui baisse la biodisponibilité d’un médicament

2. Identifier les enzymes impliqués dans le métabolisme