Transduction du signal 4

Ou a ete decouverte la signalisation Hedgehog et ou s exprime t elle ?

Initialement deouverte chez la mouche et est fortement conservee chez les vertebres

Quels sont les roles de la voie de signalisation Hedghog ?

Dans les cellules pour leur :

• croissance

• developpement → formation des organes en controlant leur taille, forme et positionnement des tissus

• differentiation

• organisation

• polarite tissulaire

• identite

Quel est le role de la signalisation Hedgehog au niveau de la peau ?

Regulation du developpement des follicules pileux et des glandes sebacees

D ou vient le nom de la signalisation Hedgehod ?

Mutations germinales affectant les composants de la voie Hedgehog entrainent de graves anomalies de developpement. Chez les heissons → larves presentant un aspect epineux.

Anomalies des ailes

Quand est la voie Hedgehog majoritairement exprimee et quand ne l est elle pas ? Que peux produire son activation lorse qu elle est l est moins ?

Chez l embryon majoritairement exprimee, tandis que chez l adulte elle est etroitement controlee. Son activation peut induire des cancers

Ou se trouve le ligand Hedgehog ?

Chez les drosophiles

C est quoi comme molecule le ligand hedgehog ?

Ligand polypeptidique

Quels sont les homologues du ligand Hedgehog chez les mammiferes ?

• Desert hedgehog (DHH)

• Indian Hedgehog (IHH)

• Sonic Hedgehog (SHH)

Quels sont les caracteristiques du ligand SHH ?

• proteine

• tres hydrophobe → diffusion limitee agissant sur une distance de : 1-20 diametres cellulaires

Quel est le processus de synthese de SHH ?

• synthese du precurseur

• subit une autoproteolyse → fragment C-terminal est degrade

• sur le fragment N-terminal :

  • ajout cholesterol a l extremite C-terminal

  • palmitoylation a l extremite N terminal

Qu induit les modifications faites sur le SHH maintentant mature ?

Ces modifications augmentent fortement son hydrophobie, limitent sa diffusion et conditionnent son activite biologique :

→ Le cholesterol et le palmitolyl ajoute permettent l ancrage dans la membrane. SHH reste donc proche des cellules qui le secrete

Quelles sont les proteines de signalisation associees a la voie Hedgehog ?

Deux proteine membranaires :

• smoothened

• patched

Quelle est la structure de la proteine Smoothened ?

• 7 helices transmembranaires

• similaire au recepteur Frizzled

Quelle est la structure de la proteine Patched ?

• 12 helices transmembranaires

• ressemble a la proteine NPC1

Quels sont les processus qui peuvent avoir lieu avec la voie de signalisation Hedgehog ?

• absence du ligand → inhibition de l activite de smoothened

• presence du ligand → activation de smoothened

Comment fonctionne le processus de l inhibition de Smoothened ?

• absence du ligand SHH

• inhibition de Smoothened par Patched → empeche une accumulation de Smoothened au niveau de la membrane, qui est initialement sur la membrane de vesicules intracellulaires

• complexe forme par Fused, Costal-2 et Cubitus interruptus (Ci) se forme et se lie au microtubules

• Ci est phosphoryle par la PKA → se fait clive par la voie proteasome generant Ci75, qui agit comme represseur transcriptionnel

Comment fonctionne le processus de l activation de Smoothened ?

• HH se lie a Patched → inhibition de Smoothened levee

• Smoothened est recrute a la membrane est se fait phosphoryle

• Interaction avec le complexe forme de Ci → inhibe la proteolyse de Ci

• Liberation de la forme entiere de Ci et migre vers le noyau pour activer la transcription avec un coactivateur

Quel est le role de la voie de signalisation Wnt ?

Role majeur dans le developpement et developpement tumorale

Comment a ete forme le nom Wnt ?

A partir des noms de genes Wingless et Int-1

C est quoi les genes Wingless et Int-1 ?

• Wingless : gene de Drosophile codant pour un facteur diffusible.

• Int-1 : homologue de Wingless chez les mammiferes

Que peut induire la mutation des genes Wingless et Int-1 ?

• Wingless : mutation entraine perte de formation de certains organes

• Int-1 : provoque developpement d un carcinome mammaire chez la souris

Quelles sont les voies de signalisations Wnt ? (les trois)

• Wnt canonique = voie Wnt/beta-cathenine

• Wnt non canonique de la polarite cellulaire planaire

• voie non canonique Wnt/calcium

Comment sont declechees chaque voie de signalisation Wnt ?

Toutes declenchees par la liaison d’un ligand de la famille Wnt a un recepteur de la famille Frizzled, qui transmet le signal a la proteine Dishevelled a l interieur de la cellule

Quelle est la structure de Frizzled ainsi que le complexe transmembranaire forme lors de la liaison a Wnt ?

Frizzeled est une proteine a sept helices alpha. (similitude GPCR)

Lors de la signalisation, Frizzled se lie au ligand Wnt et a LRP, une coproteine transmembranaire ancre par 1 helice alpha transmembranaire

Quels sont les processus qui peuvent avoir lieu avec la voie de signalisation Wnt ? Quels sont les genes exprimes ?

• absence du ligand → degradation de beta-catenin

• presence du ligand → activation de beta-catenine donc expression de regulateurs cles du cycle cellulaire

Quel est le processus de la degradation de beta-catenine ?

• en absence du ligand Wnt, beta catenine forme un compelxe avec plusieurs proteines cytosoliques

• GSK3 du complexe phosphoryle la beta-catenine → degradation via le proteasome

• pas d expression genique

Quel est le processus d activation de la voie de signalisaion Wnt ?

• presence du ligand induit l association des recepteurs LRP et Frizzled suite a la phosphorylation de LRP

• activation de la proteine Dishevelled suite a cette association

• activation de Dishevelled deforme le complexe inhibiteur, bloquand l activite phosphorylante de GSK3

• beta-catenine transloque au noyau et permet la transcription

C est quoi des signaux developpementaux (exemples) ?

Les signaux developpementaux permettent aux cellules de savoir quoi devenir et ou elles se trouvent dans un tissu

Ex : Sonic Hedgehog(SHH), Wnt, TGF-β/BMP, Notch signaling

Quels sont les mecanismes par lesquels les signaux developpementaux fonctionnent ?

• Gradient de diffusion (morphogene)

• Mecanisme interrupteur binaire (on/off)

Decris le mecanisme de gradient de diffusion par lequel les signaux developpementaux fonctionnent

Ce mecanisme est base sur une molecule diffusable unique : Morphogene. Elle est capable d agir a distance. Les cellules interpretent le signal en fonction de seuils de concentration ce qui conduit a des reponses biologiques distinctes selon leur position dans le tissu

Decris le mecanisme d’interrupteur binaire par lequel les signaux developpementaux fonctionnent

Ce mode de signalisation fonctionne comme un relais entre cellules voisines, necessitant un contact direct cellule-cellule. L’activation du signal est de type binaire, declenchant ou non une reponse cellulaire

Quels sont les roles du Notch Signaling ?

Joue un role dans :

• determination du devenir celluliare

• controle du potentiel des cellules souches’

• favorisation ou inhibition de la tumorigenese

Quels sont les recepteurs et ligands dans la voie de Notch ? (caracteristiques vite fait)

• Recepteurs : Notch (Notch 1-4). Presents sur la surface d une cellule

• Ligands : Jagged ou Delta. Non diffusibles et transmembranaires de la cellule adjacente

Quel est le processus de la voie de Notch ?

• pendant la maturation, recepteur Notch est clive. Les deux parties restent associees

• liaison du ligand provoque la separation de la grande partie extracellulaire → changement de conformation

• deux clivages s en suivent dans la partie membranaire de Notch

  • premier bout se libere → soluble

  • Notch Tail (domaine intracellulaire) se libere et permet d entrer dans le noyau pour activer la transcription des genes cibles

Specifiquement a la voie de Notch, a quoi elle sert ?

• induire la creation de cellules avec des fonctions differentes → maintenir certaines cellules souches et d autres se differencient

• synchroniser les cellules dans un tissu pendant une differenciation specifique → garantit une organisation

Que peut generer au niveau de paternes de cellules les mecanismes d interrupteurs de la voie de Notch ?

• Field : domaines de cellules qui forment des limitations

• Cluster : groupes de cellules entoures par des autres

Quels sont le 2 mecanismes interrupteurs on/off de la voie de Notch ?

• inhibition laterale

• renforcement lateral

Decris le processus de l inhibition laterale de la voie de Notch

Decris le processus du renforcement positif de la voie de Notch

Quelle est la structure du recepeteur RTK :

• 2 domaines cysteine riches (extra)

• 1 domaines tyrosine kinase (intra)

EGF receptor

Quelle est la structure du recepeteur RTK :

• 3 ponts disulfures

• 2 tyrosine kinase domaine

• 2 domaines cysteines riche

insulin receptor IGF1

Quelle est la structure du recepeteur RTK :

• 2 domaines immunoglobuline

• un domaine tyrosine kinase

• NGF receptor

Quelle est la structure du recepeteur RTK :

• 5 domaine immunoglobuline like

• 2 domaines tyrosine kinase

• PDGF recepteur et MSCF recepteur

Quelle est la structure du recepeteur RTK :

• 3 domaines immunoglobuline-like

• 2 domaines tyrosine kinase ?

• FGF recepteur

Quelle est la structure du recepeteur RTK :

• 7 domaines immunoglobuline-like

• 2 domaines tyrosine kinase ?

• VEGF recepteur

Quelle est la structure du recepeteur RTK :

• 1 domaine immunoglobuline like

• 1 domaine cysteine riche

• 2 domaines fibronectin-type-III-like domaine

• 1 domaine tyrosine kinase ?

• Eph recepteur