CHAPTER 6 — ANTIGEN PRESENTATION TO T LYMPHOCYTES

Wat zullen T cellen helemaal NIET herkennen?

Ze herkennen geen natieve eiwitten, en ook geen solubele eiwitten.

Wat zullen T cellen wel herkennen?

Ze herkennen peptide fragmenten die door APCn gepresenteerd worden in de groef van MHC klasse I of II moleculen.

Wat betekent 'antigeen processing'?

De APCn (antigen-presenterende cellen) zullen de natieve proteïnen in peptide fragmenten verknippen

Wat is antigeen presentatie?

De APCn die de peptiden op hun celoppervlak in de groef van MHC klasse I of MHC klasse II moleculen presenteren aan T cellen

Wat bepaalt in welke klasse van MHC moleculen de peptide terechtkomt?

Het compartiment waarin de peptide/pathogeen zich bevindt; cytosol of het vesiculair systeem

Welke peptiden binden MHC klasse I moleculen?

Ze binden peptiden afkomstig van eiwitten van in het cytosol (alle virussen) die gepresenteerd worden aan CD8 T lymfocyten

Welke peptiden binden MHC klasse II moleculen?

Ze binden peptiden afkomstig van eiwitten die worden afgebroken door endocytotische vesikels

Hoe kunnen eiwitten/proteïnen worden afgebroken?

Ze kunnen worden afgebroken door het multi-katalytisch protease systeem in het cytosol = proteasoom

Hoe werkt het proteasoom?

Het is ubiquitine-afhankelijk dus het systeem kan enkel geübiquitineerde eiwitten verknippen. Het eiwit moet eerst ontvouwen worden om dan door de cilinder van het proteasoom gedegradeerd te worden tot peptiden.

Hoe is de structuur van een proteasoom opgebouwd?

Uit 2x 19S eenheden en 1x 20S eenheid die de proteolytische activiteit bevat

Waar worden MHC klasse I moleculen gesynthetiseerd?

Ze worden gesynthetiseerd op het endoplasmatisch reticulum

Hoe geraken de peptiden van in het cytosol tot het ER bij de MHC klasse I moleculen?

Dat proces gebeurt door 2 ATP-afhankelijke transportmoleculen van de ER membraan, 'transporters associated with antigen processing' TAP1 en TAP2

Welke eigenschap hebben TAP1 en TAP2 moleculen?

Het is een heterodimeer TAP complex die een zekere specificiteit heeft voor peptiden met een lengte van 8 aminozuren of meer, wat overeenkomt met de lengte van peptiden die gebonden worden in groef van MHC klasse I moleculen.

Wanneer zullen MHC klasse I moleculen het ER verlaten?

Ze zullen pas het ER verlaten als ze een peptide gebonden hebben.

Leg uit hoe nieuw gevormde MHC klasse I moleculen het ER verlaten

Nieuw gevormde MHC klasse I moleculen in het ER binden met membraangebonden calnexine. Interactie met bèta2-microglbuline leidt tot het loskomen van calnexine. Er komt een ander eiwit complex in de plaats dat is opgebouwd uit verschillende eiwitten = 'peptide loading complex' dat bestaat uit calreticuline, tapasine & ERP57. Tapasine zal verbinding maken met TAP1 & TAP2 waardoor er een kanaal is voor de peptiden. Wanneer peptide gebonden is in de groef van MHC klasse I moleculen kan het via het golgi apparaat het ER verlaten.

Wat als er een peptide gebonden is in de groef van MHC klasse I moleculen?

Dan zal de MHC klasse I molecule het ER verlaten via het golgi apparaat & wordt het naar de celmembraan getransporteerd.

Wat als er een deficiëntie is in de TAP-1 en/of TAP2?

Dan zal dit leiden tot een verminderde MHC klasse I expressie op de celmembraan op alle lichaamscellen

Op welke manier kunnen virussen 1 of andere stap in de MHC presentatie inhiberen?

- afbraak van MHC klasse 1 moleculen

- inhibitie van TAP werking

- weerhouden van MHC klasse I moleculen in het ER

Welke peptiden kunnen MHC klasse II moleculen binden?

Ze binden peptiden afkomstig van eiwitten die worden afgebroken door endocytotische vesikels

Welke pathogenen worden afgebroken voor MHC klasse II moleculen?

Extracellulaire pathogenen die worden opgenomen door macrofagen, immature dendritische cellen en B cellen dus APCn en intracellulaire pathogenen zoals parasieten of sommige bacteriën

Wat bevatten endosomen?

Endosomen bevatten proteasen die bij lage pH worden geactiveerd en zo breken die geactiveerde proteasen de proteïnen af tot peptiden

Waar worden MHC klasse II moleculen aangemaakt?

Ze worden aangemaakt in het ER

Hoe wordt verhinderd dat MHC klasse II moleculen cytosolische eiwitten binden? (want ze worden gesynthetiseerd in het ER)

In het ER wordt de peptide-bindingsgroef van MHC klasse II moleculen bezet door een "invariant chain". Die invariant chain blokkeert de groef zodat er geen ER peptiden gebonden worden en het induceert het transport van MHC klasse II moleculen naar het lage-pH endosomaal compartiment.

Hoe wordt die invariant chain verwijderd?

Wanneer de MHC klasse II moleculen worden getransporteerd naar lage-pH endosomaal compartiment zullen die zure proteasen die invariant chain knippen zodat enkel het 'CLIP' of class II-associated invariant-chain peptide overblijft.

Wat is de functie van CLIP of class II associated invariant-chain peptide op de MHC klasse II moleculen.

Verhindert nog steeds peptidebinding

Wat is de functie van HLA-DM

Het zal binden op de MHC klasse II:CLIP complex wat zorgt voor de stabilisatie van het MHC klasse II molecule en loslaten van CLIP waardoor peptiden kunnen binden op de peptide-bindingsgroef.

Wat zijn 2 uitzonderingen op het systeem? (NORMAAL : MHC klasse I = cytosolische peptiden & MHC klasse II = peptiden van endocytotische vesikels)

Crosspresentatie & autofagie

Verklaar "Cross presentatie van extracellulaire antigenen door MHC klasse I moleculen"

Onduidelijk mechanisme;

1 mogelijke route is de translocatie van het gefagocyteerd antigeen van het fagolysosoom naar cytosol & in cytosol is er dan degradatie van AG en MHC klasse I presentatie & andere mogelijkheid is transport van antigenen direct van fagolysosoom naar vesiculair compartiment

Verklaar 'autofagie van cytosolische antigenen en presentatie door MHC klasse II moleculen'

Deel van cytoplasma dat is opgenomen in gespecialiseerde vesikels = autofagosomen & die autofagosomen versmelten met lysosomen & inhoud wordt afgebroken en gepresenteerd door MHC klasse II moleculen

Hoe wordt het 'MHC' meestal bij de mens genoemd?

"HLA" of Human Leukocyte Antigen

Hoeveel genen bevat MHC complex

Het bevat meer dan 200 genen die zijn gelegen op chromosoom 6

Wat zijn de MHC klasse I genen

HLA-A, HLA-B en HLA-C; gen voor bèta2-microglobuline, TAP1 & TAP2 genen & LMP genen (subunits van proteasoom

Wat zijn de MHC klasse II genen

Genen coderen voor alfa en bèta ketens van HLA-DP, HLA-DQ en HLA-DR; gen van invariant chain

Op welke manier zijn we als populatie in staat om ervoor te zorgen dat 1 bepaald pathogen niet kan domineren?

Door dat MHCs polymorf en polygeen zijn

Voor wat staat 'MHC polymorfisme'

Er is een grote diversiteit aan MHC eiwitten in populatie. 1 individu kan maximaal 2 verschillende allelen van elk MHC gen expresseren

Voor wat staat 'MHC polygenie'

één individu kan verschillende verwante MHC genen met dezelfde functie expresseren

Tot wat leidt de combinatie van MHC polymorfisme en polygenie?

Tot een grote diversiteit van MHC moleculen, zowel in individu als in populatie

Hoeveel verschillende MHC moleculen kunnen er in 1 individu maximaal voorkomen?

MHC klasse 1: 3 verschillende type cellen (HLA-A, HLA-B & HLA-C) x 2 allelen = 6

MHC klasse 2 : 2 ketens (alfa en bèta), 4 types HLA & 2 allelen dus 4x2x2 = 16 moleculen

Waar situeert zich de allelische variatie in de MHC moleculen?

Vooral in het antigeen bindingsgroef en dat bepaalt de sequentie van de ankerresidu's van de peptiden die kunnen binden in de groef

Wat betekent het sequentiemotief?

Set van ankerresidu's in het peptide die binding toelaten aan bepaald MHC molecule

Wat als er MHC herkenning is maar geen peptide herkenning?

Dan is er geen interactie & activatie

Op welke 2 manieren is een cytotoxische CD8 lymfocyt die virus-geïnfecteerde cellen herkennen specifiek?

Virusspecifiek dus ze zullen alleen cellen die geïnfecteerd zijn met dit virus doden

MHC specifiek, doden alleen virussen die dezelfde MHC expressie hebben als het MHC molecule die positieve selectie van deze cellen in de thymus geïnduceerd heeft.

Wat is een superantigeen?

Het stimuleert 1-20% van de T cellen

Welke 2 soorten superantigenen heb je?

Bacteriële en virale superantigenen

Hoe werken superantigenen?

- Ze vereisen geen processing van eiwitten

- Binden zowel de MHC klasse II moleculen als de Vbèta keten van de TCR

- bacteriële superantigenen binden CDR2,CDR3 en additionele loop HV4 (hypervariabel 4)

- virale superantigen binden vooral HV4

Voor wat zijn superantigenen specifiek?

Ze zijn specifiek voor 1 of meerdere V bèta gensegmenten (mens heeft er ongeveer 50)