4.- METABOLISMO: GENERALIDADES de fases y sitios del metabolismo de los medicamentos pag. 85-88 Goodman (copy)

Que es un xenobiótico

Sustancia extraña para el organismo

Como se denominan a las enzimas que metabolizan los xenobióticos:

Enzimas metabolizadoras de xenobióticos

Los farmacos se consideran xenobióticos, VERDADERO o FALSO

Verdadero

Como se consideran a la mayoría de los xenobióticos y que sucede si no se metabolizan:

• Como sustancias lipofílicas

• En ausencia del metabolismo no se eliminan eficientemente y se acumulan en el cuerpo generando una toxicidad

Cual es el objetivo del metabolismo de los fármacos:

Convertir productos químicos hidrofóbicos en derivados mas hidrófilos que puedan eliminarse con facilidad a través de la orina o la bilis

En ausencia del metabolismo, que sucede con los fármacos hidrófóbicos:

Se acumulan en la grasa y en las capas de fosfólipidos

Representan la primera interfaz metbólica entre los medicamentos administrados por vía oral y el cuerpo:

Bacterias intestinales

Cual es la paradoja de las enzimas metabolizadoras de xenobióticos:

Si bien facilitan la eliminación de sustancias químicas del cuerpo también pueden convertir ciertos productos químicos en metabolitos muy reactivos, tóxicos y cancerígenos

Que son los carcinógenos

Productos químicos que pueden ser convertidos por el metabolismo xenobiótico en derivados cancerígenos

Efectos negativos de la acción de las enzimas metabolizadoras de xenobióticos:

• Producen metabolitos electrofílicos: reaccionan con DNA, RNA y proteínas causando muerte celular y toxicidad de los órganos

• Interacción de los electrófilos con el DNA puede causar cancer mediante la mutación de genes

Mecanismo de daño de los medicamentos que causan hepatotoxicidad:

Dañan las mitocondrias y conducen a la muerte de los hepatocitos

Constituyen las reacciones de fase 1:

• Oxidación

• Reducción

• Reacciones hidrolíticas

Constituye las reacciones de fase 2:

• Enzimas catalizan la conjugación del sustrato (producto de la fase 1) con una segunda molécula

Función de las enzimas de fase 1:

Introducir grupos funcionales al fármaco:

• -OH

• -COOH

• -SH

• -O-

• -NH2

Objetivo de las reacciones de fase 1:

• Inactivación de un fármaco

• En ciertos casos, la hidrolisis de un enlace Ester o amida da como resultado la bioactivacion de un fármaco

Es un fármaco inactivo que se metaboliza a uno activo :

Profarmaco

Ejemplo de profarmacos bioactivados por CYP:

• Ciclofosfamida: se bioactiva a un derivado electrofílico que destruye las células

• Clopidrogel: se activa a 2-oxo-clopidogrel

Función de las enzimas de fase 2:

Producir un metabolito con mejor solubilidad en el agua, facilitando así la eliminación del fármaco del tejido

Que provocan las reacciones de fase 1:

La inactivación biológica de un fármaco

Que provocan las reacciones de fase 2:

• Facilitan la eliminación del fármaco

• Favorecen la inactivación de los metabolitos electrófilos tóxicos en potencia producidos por la oxidación

Enzimas que participan en las reacciones de oxidación de la fase 1:

• CYP: Citocromo P450

• FMO: Monooxigenasas que contienen flavina

• EH: Hidrolasas de epóxido

Enzimas que participan en las reacciones de fase 2:

• GST: Glutatión-S-transferasas

• UGT: UDP-glucuronosiltransferasas

• SULT: Sulfotransferasas

• NAT: N-acetiltransferasas

• MT: Metiltransferasas

Es un requerimiento para llevar acabo reacciones de conjugación en la fase 2 y por que:

• Que el sustrato tenga átomos de oxigeno (como grupos hidroxilo o epóxido), nitrógeno y azufre

• Por que estos átomos sirven como aceptores de moléculas hidrófilas: glutatión, acido glucurónico, sulfato y acetilo

Función de las CYP:

• Oxidación C y O

• Desalquilación

Función de las FMO:

• Oxidación de N, S, P

Función de las EH:

• Hidrolisis de epóxidos

Función de las SULT:

• Adición de sulfato

Función de las UGT:

Adición de acido glucurónico

Función de las GST:

• Adición de glutatión

Función de las NAT:

• Adición de grupo acetilo:

Función de las metiltransferasas:

• Adición de grupo metilo

Cuales son otras enzimas metabolizadoras de xenobióticos y cuales son sus funciones:

• Deshidrogenasas de alcohol: Reducción de alcoholes

• Deshidrogenasas de aldehído: Reduccion de aldehídos

• Oxidorreductasas de NADPH-quinona (NQO): Reducción dee quinonas

En qué sitios hay mayores niveles de enzimas metabolizadoras de xenobióticos:

Tracto GI:

• Higado

• Intestino delegado y grueso

Sitio inicial del metabolismo de medicamentos administrados por via oral:

Células epiteliales del tracto GI ya que cuentan con enimas metabolizaodras de xenobióticos

En que sitio se da el efecto de primer paso:

En el hígado

Se considera la principal cámara de compensación metabólica:

El hígado

Son otros sitios que contienen enzimas metabolizadoras de xenobióticos:

• Mucosa nasal

• Pulmón

Donde se localizan las enzimas metabolizadoras de xenobióticos (EMX):

En las membrana intracelulares y en el citosol

Enzimas que se localizan en el reticulo endoplasmico:

Enzimas de la fase 1:

• CYP

• FMO

• EH

  Enzima de la fase 2:

• UGT: En el lumpen del RE

• GST: En el citosol

• SULT: En el citosol

Trayecto del metabolismo de los farmacos

1. Molécula hidrofoba entra en la célula

2. Se incrusta en la bicapa lipídica

3. Entra en contacto con las enzimas de fase 1

4. Se oxidan

5. Las enzimas de fase 2 UGT, GST y SULT conjugan al fármaco

6. Conjugados glucurónicos son transportados fuera del RE

7. Metabolitos se transportan al torrente sanguíneo➡ hígado➡bilis➡intestino