CHAPTER 15 — AUTOIMMUNITY AND TRANSPLANTATION

Wat is auto-immuniteit?

Het is vergelijkbaar met allergie maar het is een reactie op ons eigen lichaam.

Welke auto-immuun ziekten zijn er zoal?

- Psoriasis

- Ziekte van Graves

- Ziekte van Crohn

- MS

Wat gebeurt er bij auto-immuniteit?

De zelf-tolerantie wordt doorbroken

Wat zijn de 6 lagen van zelf-tolerantie?

- centrale tolerantie

- perifere anergie

- activatie-geïnduceerde celdood

- antigen segregatie

- regulatorische T-cellen (Treg)

- (functionele afwijking)

1) Beschrijf de 'centrale tolerantie'

De centrale tolerantie wordt gecreeërd tijdens de B- en T-cel ontwikkeling. Immature T-cellen worden geselecteerd op het al dan niet herkennen van zelf-AGen in de medulla van de thymus of beenmerg voor immature B-cellen.

Als ze zelf-AGen herkennen worden die autolymfocyten verwijderd.

Wat is 'AIRE'

AIRE is een transcriptiefactor dan de expressie van verschillende weefselspecifieke eiwitten in de thymus medullaire cellen tot expressie brengt. Peptiden van deze eiwitten worden dan gepresenteerd aan differentiërende thymocyten.

Wat als AIRE afwezig is?

Dan zullen T-cellen die reactief zijn tegen weefselspecifieke AGen matureren & de thymus verlaten.

2) Beschrijf de 'perifere anergie'

De T-cel wordt door 3 signalen geactiveerd.

Als een antigen wordt herkend zonder dat er een costimulatorisch signaal aanwezig is dan zal er geen activering zijn van de T-cel, overleeft wel waardoor de T-cel anergisch zal worden & dus nooit geactiveerd zal worden.

3) Beschrijf de 'activatie-geïnduceerde celdood'

Als er B-cel activatie is zal er somatische hypermutatie zijn dus random mutaties die zullen geïntroduceerd worden met als doel als de respons betert -> betere affiniteit waardoor betere ALen zullen geproduceerd worden. Zo worden de ontwikkelende B-cellen continue in de germinale centers gepresenteerd aan AGen om te kijken of ze een betere affiniteit hebben & zo wordt er selectief gekozen voor de beste ALen.

B-cellen kunnen nu zelf-AGen herkennen & die worden dan via apoptose verwijderd.

4) Beschrijf 'AG segregatie'

= fysieke associatie van waar B- en T-cellen worden geactiveerd tov waar de meeste zelf-AGen aanwezig zijn.

Wat is de reden dat een adaptieve immuunrespons wordt geïnduceerd in de lymfeknoop & niet op plaats van infectie?

Aangezien er op de plaats van infectie te veel zelf-AGen zijn waardoor er een extra reactie zou veroorzaakt kunnen worden daarom is er een scheiding tussen plaats van infectie & plaats van activatie van het adaptief immuunrespons.

Wat is een extreme manier van segregatie?

Immunologisch gepriviligeerde organen

Wat is een immunologisch gepriviligeerd orgaan?

Een immunologisch 'koud' orgaan zoals vb. hersenen, testis, foetus, ogen; het is een locatie in het lichaam waarin een allograft kan geplaatst worden zonder rejectie

Wat zijn verklaringen van immunologisch gepriviligeerde organen?

- geen drainage door lymfevaten

- hoge expressie van cytokinen die immuunreacties onderdrukken (TGFbèta)

- lokale expressie van Fas ligand dat apoptose induceert van invaderende lymfocyten

Wat als een antigeen in een immunologische gepriviligeerde site terechtkomt?

Dan is er geen immuunactivering.

Verklaar 'Gepriviligeerde sites hebben nood aan extra barrière'

De hersenen bijvoorbeeld hebben een bloed-hersenbarrière dat dient als fysische barrière.

Wat als er bv. fysische schade is aan het oog?

Dan kunnen er oculaire eiwitten vrijkomen die wel gedraineerd worden naar de lymfeknopen & kunnen zorgen voor een immunologische reactie (van beide ogen dan wel) & zo kunnen deze zelf-AGen wel immuuncellen activeren.

5&6) Verklaar 'Regulatorische T-cellen'

Ze onderdrukken de immuunrespons door cytokinen TGFbèta en IL-10 tot expressie te brengen.

1) Aanwezigheid en concentratie van die Treg cellen bepaalt de drempel wanneer orgaan kan zeggen wanneer AG herkenning is overschreden.

Vb. in de darm = hoge Treg concentratie want aanwezigheid van commensale bacteriën

2) Treg cellen beslissen wanneer in de lymfeknopen de immuunreactie plaatsvindt.

Welke 2 type Treg cellen zijn er?

Natural & geïnduceerde

Wat zijn natural Treg cellen?

De Treg cellen die zelf-antigenen herkent in de thymus

Wat zijn geïnduceerde Treg cellen?

herkent vb. commensale bacteriën

Welke 2 types auto-immuunziekten zijn er?

orgaanspecifieke & systemische

Wat is EAE? ('experimental autoimmune encephalomyelitis')

Het is een diermodel voor humane multipele sclerosis (MS). Hierbij is er infiltratie van immuuncellen in het zenuwweefsel & treedt er vernietiging op van de myeline schede van zenuwcellen.

Wat wordt er in de muis toegediend om het EAE model te maken?

Gehomogeniseerd ruggenmerg of zuiver 'myelin basic protein' & transfer van Th1 & Th17 cellen van een geïnjecteerd dier naar een naïef dier.

Wat is de oorzaak van EAE?

Th1 en Th17 cellen

Hoe zou MS ontstaan bij de mens?

Men denkt dat door verstoring van de bloedhersenbarrère de Th1 & Th17 cellen door het epitheelcellen van die barrière kunnen migreren & die 'myelin basic protein' gaan herkennen & zo zal er een immunologische reactie ontstaan waardoor Th1 & Th17 cellen geactiveerd zullen worden -> bloedvaten zullen opengaan waardoor er rekrutering is van extra innate immuuncellen -> zware immunologische reactie -> afbraak van myeline thv neuronen

Hoe zou diabetes type I ontstaan?

In de pancreas = eilandjes van Langerhans met de bèta cellen die insuline produceren, die bèta cellen presenteren insuline via MHC klasse I aan cytotoxische T cellen & die T cellen zullen die bèta cellen afdoden.

Wat gebeurt er bij patiënten met systemische lupus erythematosus? (SLE)

Ze produceren meestal autoantilichamen tegen zowel DNA als eiwitcomponenten van histonen

Wat gebeurt er bij hemolytische anemie?

Hier zijn IgG en IgM antilichamen aanwezig gericht tegen antigenen van rode bloedcellen.

Welke rol heeft IgG bij hemolytische anemie?

Als IgG een autoantigen gebonden heeft kan het binden met een Fc receptor van macrofagen & kan het fagocytose induceren.

Welke rol heeft IgM bij hemolytische anemie?

IgM kunnen na binding van autoantigen complement binden & dat complex zal worden herkend door complement receptoren van fagocyten -> fagocytose

Wat gebeurt er bij de ziekte van Graves?

Productie van antilichaam dat agonistisch werkt tegen TSH receptor.

Er is nog steeds negatieve feedback voor TSH productie door de hypofyse maar aangezien antilichaam bindt op die TSH receptor treedt er hyperthyroïdie op.

Wat als een vrouw met de ziekte van Graves zwanger is?

Antilichamen van de moeder getransporteerd via placenta naar ongeboren kind & er kunnen tijdelijk auto-immuuneffecten ontstaan in het kind. Indien nodig kan het plasma van de zwangere moeder worden vervangen door normaal plasma (plasmaferese)

Wat gebeurt er bij 'Myasthenia gravis'

acetylcholinereceptoren zullen geinternaliseerd & gedegradeerd worden waardoor er spierverlamming/krachtverlies ontstaat.

Welke factoren zijn betrokken in auto-immuniteit?

Omgevingsfactoren & genetische factoren

Welke omgevingsfactoren?

- aanwezigheid Treg cellen

- orale tolerantie

- darmflora

Welke genetische factoren spelen een rol?

AIRE, immuunsuppresieve cytokines, CTL4

Wat is de 'relative risk'

de ratio van het aantal patiënten met bv. een bepaald HLA allel tov voorkomen van dit allel in de hele bevolking

Wat is de 'sex ratio'

indien deze verschillend is van 1, wordt dit meestal beïnvloed door geslachtshormonen

Wat is verklaring van het verband tussen MHC haplotype & ontstaan van auto-immuniteit?

- verschillende capaciteit van een bepaald MHC allel om een welbepaald zelf-epitoop te presenteren aan autoreactieve T-cellen in de periferie of tijdens positieve selectie in de thymus

Hoe zorgt het innate & adaptief immuunsysteem er samen voor dat de inflammatoire response tegen intestinale bacteriën beperkt blijft?

- mucuslaag (goblet cellen)

- tight junctions tussen epitheelcellen

- antimicrobiële peptiden

- IgA productie & door inductie van Treg

Beschrijf de 'ziekte van chröhn'

auto-antilichamen produceren tegen eiwitten van commensale bacteriën.

Normaal is er in de darm veel Treg cellen aanwezig maar door de ziekte is er een vermindering waardoor Th1 & Th17 makkelijker die commensale bacteriën kunnen herkenne

Welke type transplantaties zijn er?

autograft, syngene, allograft & xenograft

Wat is een autograft?

Transplantatie van stuk weefsel van eigen naar andere plaats.

Wat is een syngene graft?

Transplantatie van ene naar andere muis (voor 99,9% identiek)

Wat is een allograft?

Van mens naar mens zonder identieke genetica

Wat is een xenograft?

Humaan materiaal in muizen transplanteren

Wat als we een orgaan/weefsel transplanteren met andere MHC moleculen?

Zullen de naïeve T cellen geactiveerd worden -> effector cellen -> geheugencellen, zowel CD8 als CD4 cellen, soms B-cellen

Wanneer kan een rejectie optreden?

- omwille van verschil in MHC antigenen, vooral bij MHC klasse I moleculen tussen donor & gastheer

- omwille van verschil in minor histocompatibility complex antigenen tussen donor & gastheer (traag immuunantwoord)

Wat is de strategie bij transplantaties?

Zo goed mogelijke MHC matching tussen donor & gastheer + toedienen van immuunsuppresiva

Voorbeeld van minor H antigenen

Aangezien deze eiwitten zijn gecodeerd door mannelijke Y chromosoom (H-Y) en dit niet aanwezig is bij vrouw -> anti-H-Y immuunantwoord na transplanatatie van mannelijke donor naar vrouwelijke gastheer. Vermits mannen ook een X-chromosoom hebben, is er geen man anti-vrouw antwoord mogelijk

Wat is de rol van cyclosporine?

Het inhibiteert calcineurine (belangrijk in IL-2 transcriptie) waardoor er geen T-cel activatie mogelijk is.

Op welke manieren is de kans op een succesvolle transplantatie toegenomen?

- chirurgische vooruitgang

- MHC matching

- meestal toedienen van immuunsuppresieve therapie maar dit kan het risico op infecties & ontstaan van tumoren verhogen

Verklaar waarom de foetus een 'natuurlijke' allotransplant is

omdat de minor H & de MHC antigenen van de vader meestal verschillend zijn aan deze van de vrouw

Waarom treedt er geen afstoting op : 2 hypothesen?

- cytokinen geproduceerd in placenta- en uterusepitheel die immuunsuppressief zijn zoals TGFbèta

- trofoblasten (buitenste laag van placenta) expresseren geen klassieke MHC I of MHC II moleculen dus geen herkenning door T cellen, ze expresseren wel HLA-G waardoor NK cellen worden geïnhibeerd.