Dopamina e as Doenças do Movimento

A L-DOPA foi o primeiro agonista dos recetores da dopamina mas porque é que ele é importante?

Pois requer conversão enzimática para um metabolito ativo (a dopamina), já outros fármacos designados para atuar nos recetores pós sinápticos da dopamina não

Porque é que a dopamina não pode ser administrada perifericamente ?

pois não atravessa a BHE, não tendo qualquer efeito a nível do SNC

Qual é o processo da levodopa até se transformar em dopamina ?

atravessa a BHE através de um transportador de L-aminoácidos, (LAT) e é descarboxilada em dopamina

Agonistas dos recetores da dopamina baseados na ergolina:

Quais são os agonistas dopaminérgicos não ergolínicos ?

• pramipexol

• ropinirol

• rotigotina

• piribedil

quais são os agonistas dopaminérgicos ergolinicos com efeitos secundários mais severos que os não ergolinicos ?

para que é usada a apomorfina (agonista dopaminérgico) ?

para resgate em pacientes com flutuações de resposta incapacitantes à levodopa

Que doenças envolvem a sinalização da dopamina ?

• Parkinson

• Huntigton

• Esquizofrenia

• ADHD

• Adições (açucar, álcool, porn, games)

O que é a hiperprolactinemia ? E quais os sintomas mais frequentes ?

é uma alteração endócrina mais comum do eixo hipotálamo-hipofisário, em que há níveis excessivamente elevados de prolactina no sangue.

O que são movimentos anómalos (involuntários) ? E quais são as causas ?

movimento oscilatório rítmico em torno de uma articulação

o que é a Coreia ?

• Movimento Irregulares, imprevisíveis e involuntários

• Podem ocorrer em diferentes partes do corpo e prejudicam a atividade voluntária.

• Os movimentos anómalos podem ser particularmente violentos (balismo)

o que é a atetose ? E quais as causas ?

• condição em que as mãos e os pés não podem ser mantidos em qualquer posição em que são colocados

• movimentos involuntários contínuos, lentos e irregulares

• atetose é um fluxo contínuo de movimentos lentos, de torção ou de contorção

o que são tiques e quais as causas ?

Em relação á doença de Huntington:

• que tipo de doença é ?

• onde ocorre a anomalia ?

• quais são as 2 características desta ?

• em que idade costuma aparecer ?

• autossômica dominante (mais frequente) ou recessiva

• no gene de huntingtina no cromossoma 4

• coreia e demência progressiva

• idade adulta

Quais são os principais tipos de Parkinsonismo ?

• doença de Parkinson idiopática (causa desconhecida) tremor rigidez e lentidão de movimentos

• Parkinsonismo vascular (Parkinsonismo arteriosclerótico) afeta pessoas com fornecimento restrito de sangue ao cérebro

• Parkinsonismo causado por fármacos que bloqueiam os recetores de dopamina

Quais os sintomas motores e não motores da doença de Parkinson ?

Em relação à doença de Parkinson:

• Conduza a uma hiperatividade em que vias ?

• Aumenta que atividade no núcleo subtalmico ?

• vias indiretas

• glutamatérgica

Que concentração é reduzida na doença de Parkinson ?

a de dopamina nos gânglios basais do cérebro

que corpos contém alfa syn e são característicos da doença de priões ?

corpos de lewy

que coloração usamos para identificar os corpos de Lewy ?

a coloração para a proteína alfa syn

a coloração de alfa syn atinge que parte do cérebro em cada estádio ?

• 1

• 2

• 3

• 4

• 5

• 1- núcleo olfativo e tronco cerebral inferior

• 2- tronco cerebral superior

• 3- substância nigra

• 4- mesocórtex e tálamo

• 5- neocórtex

em que estádio as características motoras do Parkinson aparecem ?

estádio 3

a doença de Parkinson causa anomalias genéticas ?

Sim

a doença possui também causas ambientais ?

sim

Qual é o efeito dos agregados de alfa syn na doença de Parkinson ?

• perturbam transmissão dopaminérgica

• induzem disfunções pré e pós sinápticas

NOTA: diferentes tipos de células podem ser afetadas de forma diferente pelos agregados de alfa syn ao longo do curso da doença

a resposta imunitária à deformação da alfa syn contribui para a progressão da doença ? (V ou F)

verdadeiro

que doenças apresentam neuroinflamação relacionada com a-Syn e partilham caraterísticas clínicas, neuroquímicas e morfológicas ?

• Atrofia de Sistemas Múltiplos (MSA)

• Insuficiência Autonómica Pura (PAF)

• Perturbação Comportamental do Sono REM(RBD)

quais são as novas terapias que visam a a-Syn ?

• imunização passiva ativa

• moduladores da agregação proteica

qual é a base fisiopatológica na terapia no parkinsonismo ?

• há perda de neurónios dopaminérgicos na substância nigra que normalmente inibem as células GABAérgicas no corpo estriado

• vários outros neurotransmissores, como a noradrenalina, também estão depletados no cérebro no parkinsonismo

Os benefícios dos medicamentos antiparkinsónicos dopaminérgicos dependem da estimulação de que recetores ?

D2 (a D1 também pode ser necessária para obter o máximo benefício)

sobre a L-DOPA:

• é percursor imediato de que fármaco ?

• é rapidamente absorvida por que orgão ?

• qual o pico de concentração plasmática após dose oral ?

• e quanto é o tempo de meia vida plasmática ?

• quanto da dose aparece na urina como metabolitos nas 8 h seguintes da dose oral ?

• qual a % metabolizada por via extracerebral ?

• dopamina

• intestino delgado

• entre 1 e 2 horas

• entre 1 e 3 horas

• cerca de 2/3

• 95 %

quando ocorre a acinesia matinal (dificuldade de fazer movimentos voluntários logo após acordar) ?

a transição entre o desempenho motor relativamente normal de um paciente quando a levodopa é eficaz e quando esta perde transitoriamente efeito nas respostas motoras e os sintomas parkinsonianos reaparecem

quando ocorre a discinesia de pico de dose da levodopa ?

quando a concentração da levodopa no sangue está mais elevada (normalmente 1 a 2 horas após a toma), que é também quando os medicamentos estão a funcionar melhor a controlar os sintomas motores

com o que estão relacionadas as flutuações motoras da L-DOPA ?

com a gravidade da doença

o que acontece se ela for administrada sem inibidor da descarboxilase periférica (efeito gastrointestinal) ?

doentes podem desenvolver anorexia, náusea e vómitos

sobre o alivio dos efeitos gastrointestinais adversos:

• qual a maneira correta de administrar as doses ?

• o que fazem os antiácidos 30 a 60 min antes da administração da levodopa ?

• devemos adicionar carbidopa ? e pq ?

• o que faz a domperidona

• porque é que os antieméticos (fenotiazinas) devem ser evitados ?

• doses divididas ou após as refeições e depois aumentando a dose diária total muito lentamente

• podem aliviar a sua administração

• sim pois faz ter menos efeitos adversos

• alivia as náuseas persistentes quando a levodopa é administrada com a carbidopa

• pois reduzem os efeitos antiparkinsónicos da levodopa e podem agravar a doença

quais são os efeitos cardiovasculares da levodopa ?

arritmias cardíacas, mas de baixa incidência

em relação aos efeitos cardiovasculares:

• eles podem ser mais reduzidos se a levodopa for combinada com o quê ?

• que sintoma, que muitas vezes não se expressa tende a diminuir com a continuação do tratamento ?

• em que situações a hipotensão postural pode surgir ?

• um inibidor da descarboxilase periférica

• hipotensão postural

• presença de inibidores não seletivos da monoamina oxidase ou simpaticomiméticos ou, ainda com doses muito elevadas de levodopa

os efeitos comportamentais são mais frequentes quando a levodopa é administrada com o quê ?

em associação com um inibidor da descarboxilase

as discinesias, flutuações de resposta e coreo-atetose surgem em doentes com mais de 10 anos de tratamento porquê ?

porque são efeitos colaterais de longa duração para quem toma levodopa

como aliviamos estes efeitos ?

os agonistas dopaminérgicos:

• requerem conversão enzimática para metabolito ativo ?

• atuam em que recetores da dopamina ?

• tem metabolitos potenciais tóxicos ?

• competem com outras substâncias pelo transporte ativo para o sangue ?

• quais são os agonistas mais raramente usados por terem reações adversas mais graves e serem mais antigos ?

• não

• pós sinápticos da dopamina

• não

• não

• bromocripina e pergolida

em relação aos agonistas da dopamina (pramipexole e ropinirol):

• possuem menor incidência em que efeitos ?

• são terapia de que linha no Parkinson ?

• são administrados a que tipo de doentes ?

• flutuações e discinesias

• primeira linha

• a doentes que apresentam acinesia de fim de dose (os efeitos motores voltam quando a dose administrada está a acabar e vai ser administrada a próxima dose) ou fenómenos de on and off ou a doentes que estão a tornar-se resistentes ao tratamento com levodopa

a que está associada a inibição da dopa carboxilase ?

a uma ativação compensatória de outras vias do metabolismo da levodopa, especialmente a catecol-O-metiltransferase (COMT)

o que faz a via COMT ?

aumenta os níveis plasmáticos de 3-O-metildopa (3-OMD)

os niveis altos de 3-OMD estão associados a quê ?

a uma má resposta terapêutica á levodopa, pois a 3-OMD compete com esta por um mecanismo de transporte ativo (mucosa intestinal e BHE)

A monoamina oxidase A metaboliza que recetores ? e a B ?

• noradrenalina, a seretonina e a dopamina

• dopamina de forma seletiva

quais são os inibidores da monoamina oxidase ?

• seleglina (deprenil): usada em doentes com resposta declinante ou flutuante à levodopa → inibidor seletivo irreversível da MAO B que retarda a degradação da dopamina

• rasagilina (inibidor da MAO B mais potente que a selegilina na DP): terapia que ajuda a prolongar os efeitos da carbidopa e levidopa na doença avançada e com flutuações de resposta

Para que são usados os inibidores da COMT ?

são usados como terapia adjuvante para prolongar os efeitos da levodopa e dos inibidores da dopa-descarboxilase (DDCls) em doentes com a doença avançada

Sobre os inibidores da COMT diz o que cada um faz e onde inibe a COMT:

• tolcapone

• entacapone (favorita por não ter hepatoxicidade)

• opicapone

• tolcapone: possui longa duração de ação e faz inibição da COMT central e periférica

• entacapone: possui curta duração de ação e faz inibição da COMT periférica

• opicapione: curto tempo ½ plasmático, mas taxa de dissolução lenta permitindo uso uma vez por dia

para que serve a enzima dopa descarboxilase ?

tem como principal função converter a L-DOPA (levodopa) em dopamina

porque é que existem benefícios da co administração de inibidores da dopa descarboxilase com levodopa ?

Inibidores da dopa descarboxilase impedem conversão periférica (conversão em dopamina onde esta não é necessária), permitindo que mais levodopa chegue intacta ao cérebro, onde é realmente necessária e faz ter menos efeitos colaterais

Sobre a apomorfina:

• ela é um potente agonista dopaminérgico (ergolínico/não ergolínico) e intreraje com que tipo de recetores ?

• para que é utilizada ?

• qual a via de administração ?

• não ergolínico e interage com recetores D2 pós sinápticos

• alivio temporário de períodos de acinesia

• subcutânea, rápida abosorção

e a amantadina ?

para que servem os fármacos antimuscarínicos ?

• restaurar o equilibrio normal das influências colinérgicas e dopaminérgicas nos gânglios basais

• melhoram o tremor e a rigidez do parkinson mas tem pouco efeito sobre a bradicinesia (lentidão nos movimentos)

o que fazemos quando os medicamentos já não controlam adequadamente os sintomas motores ?

implantação de elétrodos em áreas específicas do cérebro