funzioni effetrici dei lifociti CD4+ e CD8+

Meccanismi di attivazione dei Th

Necessitano di un doppio segnale:

• riconoscimento dell’ag e quindi interazione fra TCR e il complesso MHC-peptide (MHC2)

• Interazione CD28 del linfocita con una molecola costimolatoria dell’APC (CD80 CD86)

Sinapsi immunologica

Indica il complesso delle molecole sulle superfici dei linfociti T e dell’APC coinvolte nell’attivazione linfocitaria.

Nel linfocita Th sono:

• TCR

• CD28

• CD4 (corecettore)

• LFA1 (molecola di adesione)

Nel APC:

• MHC-peptide

• CD80/86

• ICAM1

Attraverso questi fattori si innesca una cascata stimolarla che si riassume in 3 vie che coincidono con l’attivazione di:

• calcineurina

• Protein chinasi C

• Map chinasi

Ovvero molecole segnalatorie che innescano l’attivazione di fattori di trascrizione (NFATc, NF-kB, c-Fos e c-Jun) che traslocano nel nucleo ed hanno come bersagli i promotori di citochine

Famiglie dei ligandi sulle APC e dei recettori sui linfociti T

• Ligandi della famiglia B7: CD80 e CD86 hanno attività costimolatoria sulle cellule T, invece PDL1 e PDL2 attività coinibitoria. B7H3 entrambe e B7H4 inibitoria.

• Famiglia delle molecole analoghe al CD28: CD28 e ICOS segnali attivatori, CTLA4 e PD1 segnali inibitori.

Ligandi e rispettivi recettori in foto.

Quali sono le 3 maggiori sottopopolazioni di cellule T CD4 ?

Differenziazione dei linfociti Th1

In risposta ai microbi intracellulari le apc producono INFs e IL12 che attivano le NK che producono IFN gamma che agisce sulle cellule T naive che stanno rispondendo alla presentazione dell’ag.

Le cellule naive attivano STAT1 (molecole di segnalazione) che vanno al livello del nucleo dove attivano Tbet (fattore di trascrizione). Tbet va ad attivare la catena beta1 e beta2 del recettore della IL12.

I recettori rispondono a IL12 che innesca l’attivazione di STAT4 che stabilizza Tbet che innesca la produzione di INFgamma.

Ora la cellula Th1 è matura e produce INFgamma.

Risposta Th1

La risposta Th1 inoltre è macrofago dipendente e

• con CD40L va ad innescare la produzione delle IgM e IgG dai linfociti B.

• Con IL2 e INFgamma attiva i CD8 e NK incrementando proliferazione citosolica e produzione di INFgamma

• Con INFgamma e TNFalfa attiva i neutrofili e macrofagi tissutali aumentando la loro capacità microbicidica e di produrre citochine infiammatorie (foto).

Macrofago attivato da Th1

Patologie Th1

Quando non sono adeguatamente controllati o sono rivolti contro gli antigeni self le riposte di Th1 causano:

• malattie autoimmuni organo-specifiche

• artride reumatoide

• sarcoidosi

• rigetto acuto di trapianto

• alcune forme di aborti ricorrenti idiopatici

• glomerulonefrite proliferative

• morbo di Crohn

• ulcera peptica da Helicobacter pylori

• aterosclerosi

Differenziazione dei linfociti Th2

In risposta ai parassiti extracellulari o agli allergeni che arrivano sulle cellule epiteliali queste producono allarmine (citochine) che sono TSLP, IL33, IL25. TSLP vanno ad agire sugli APC riducendo la loro capacità di produrre IL12, in generale le allarmine agiscono su mastociti e basofili facendo produrre IL4, IL25, TSLP.

IL4 va ad attivare le cellule T naive che attivano STAT6 che fosforilato trasoloca nel nucleo del dove ha come target GATA3 che va ad attivare i geni per IL4 che stabilizza STAT6 e IL2 che stabilizza STAT5.

L’associazione dei due STAT stabilizza GATA6 che attiva i geni per IL4,5,9,13. Ora Th2 è stabile.

Risposta Th2

La riposta di Th2 è macrofago indipendente.

Th2 esprime CD40L che stimola i linfociti B a produrre Ig e grazie a IL4 e IL13 fa lo switch isotipico per produrre IgE.

Le IgE:

• sensibilizzano i basofili e i mastociti che quando incontreranno L’allergene o l’ag rilasceranno mediatori e produrranno citochine

• Attivano il rilascio di proteine citotossiche e citochine da parte degli eosinofili

Inoltre le Th2 producono IL5 che attiva gli eosinofili maturi e agisce sul midollo osseo per incrementarne la differenziazione

Il Th2 poi con IL4,9,13 innesca la produzione di muco da parte delle cellule mucipare e attiva i fibroblasti oltre che i basofili e i mastociti.

Patologie Th2

Quando non controllati danno:

• varie forme di allergie come la congiuntivite primaverile

• Sclerosi sistemica progressiva

• Sindrome ipereosinofila idiopatica linfoide

Differenziazione dei linfociti Th17

In risposta a batteri extra cellulari e funghi gli APC producono IL1beta e IL23 che agiscono sulla naive su Th naive che fosforilano STAT3 che trasloca nel nucleo dove ha target il fattore di trascrizione RORgammat.

I geni target saranno IL23 e soprattutto IL17.

Ora il Th17 produce IL17a, IL17f, IL22 e IL21

Risposta Th17

La risposta Th17 mediata è neutrofilo indipendente.

Va a produrre:

• IL21 che promuove la produzione di IgM e IgG e attiva NK e CD8 aumentandone la proliferazione e differenziazione e incrementandone la capacità citotossica.

• IL22 arriva le cellule epiteliali che producono beta-difensine

• IL17f e IL17a hanno attività nei confronti dell’endotelio, epitelio, fibroblasti e osteoblasti e macrofagi promuovendo la formazione di cito chine infiammatorie, chemochine (IL8) e metalloproteasi.

Patologie Th17

Malattie autoimmuni organo specifiche, artrite reumatoide, sarcoidosi e morbo di Crohn.

Linfociti T citotossici espansione ed acquisizione del potenziale citolitico

Necessitano sempre del doppio segnale e quindi: il primo dato dal riconoscimento dell’antigene (presentazione di un peptide antigienico sul MHC 1) e il secondo segnale dato dalle molecole di stimolo fornite dalle APC o citochine prodotte da linfociti Th.

Quindi:

• L’attivazione di una CD8 citotossica da parte di una APC infettata: l’APC va a presentare sia il peptide antigienico con MHC1 e a fornire il secondo segnale attraverso le molecole costimolatorie. CD8 si differenzia in CD8 citotossica ed elimina la cellula infettata

• Attivazione di CD8 citotossica che risponde al complesso MHC-peptide virale presentato da cellula somatica infettata: quest’ultima non è in grado di fornire secondo segnale costimolatorio che viene dato da una cellula Th attivata da un APC che va a produrre citochine che agiscono sul CD8 attivandolo così che possa lisare il bersaglio.

Meccanismi effettivi dei linfociti T citotossici (CTL)

Nei granuli presentano perforina e granzima rilasciati quando cd8 viene attivata. La perforina con alta concentrazione di calcio va a polimerizzare sulla membrana della cellula bersaglio creando dei pori che innescano la lisi per osmosi e permettono il passaggio dei granzimi che attivano caspasi e portano alla morte per apoptosi. Inoltre cd8 esprime il Fas-ligando che stimola il recettore Fas che porta la cellula esprimente Fas ad apoptosi (quasi tutte le nostre cellule esprimono Fas).

Classificazione dei linfociti CTL

I CD8 possono essere sorgente di citochine e così vengono classificati in:

• TC1: producono INFgamma e sono dotati di attività citotossica

• TC2: producono citochine di tipo TH2 e hanno una scarsa attività citotossica (piccola parte dei CTL)

• TC17: producono citochine di tipo TH17