hoorcollege 3: stabiliteit + kwaliteit

Stabiliteit van het geneesmiddel

De stabiliteit van geneesmiddelen is erg belangrijk voor de werkzaamheid en veiligheid; dus de therapeutische en toxische activiteit. Deze stabiliteit is op te delen in fysische stabiliteit (de formulering wordt afgebroken, maar geneesmiddel zelf is nog aanwezig), chemische stabiliteit (het geneesmiddel wordt afgebroken), en microbiologische stabiliteit.

Kintiek/thermodynamica

Chemische instabiliteit is een chemische reactie; chemische reacties verlopen altijd volgens reactie kinetiek. Bij deze kinetiek hoort ook thermodynamica; de reactie moet wel eerst KUNNEN verlopen.

Chemische reacties zijn snelheids- en tijdafhankelijk. Thermodynamica beschrijft hoe ver een reactie zal gaan; de evenwichtsconstante K. Kinetiek zegt iets over de snelheid van de reactie.

Snelheid van de reactie

De snelheid van de reactie is uit te drukken met de volgende formule: snelheid = - d[A]/dt = k[A]ⁿ[B]^m. m + n geeft de orde van de kinetiek en k is de snelheidsconstante.

Nulde orde reacties zijn onafhankelijk van concentraties en zijn lineair. Er reageert een vaste hoeveelheid per tijd. Eerste orde reacties zijn afhankelijk van 1 concentratie en zijn niet-lineair. Er reageert een vast percentage per tijd.

De snelheidsconstante k is afhankelijk van de temperatuur. Dit verband is te zien in de Arrhenius vergelijking. Per 10°C verhoging, is er een verdubbeling van de snelheidsconstante k.

Degradatie reacties

Er zijn drie typen degradatiereacties: hydrolyse, oxidatie, en radicaal reacties.

Redox-/oxidatiereacties

Bij een oxidatiereactie wordt een reductor geoxideerd. Er komen elektronen vrij. Als er een toename in zuurstof en een afname in waterstof is in een molecuul, dan is er sprake van oxidatiereactie. Redoxreacties zijn precies andersom (niet heel belangrijk in deze cursus). Oxidatie treedt op door zuurstof (belangrijk voor de sluiting, headspace en permeabiliteit van de verpakking). Peroxides kunnen ook oxidatie veroorzaken.

Om oxidatie te voorkomen, zijn er anti-oxidanten. Deze antioxidanten offeren zichzelf op en onderdrukken daarmee de oxidatie van het geneesmiddel.

Radicaalreactie

Radicaalreactie is een soort oxidatie. Bindingen worden verbroken en op willekeurige wijze weer aan elkaar geplakt. De reactie begint met een radicaal. Radicalen zijn atomen met maar één vrij elektron; deze radicalen ontstaan door de energie van het zonlicht. Antioxidanten kunnen ook hier helpen.

Hydrolyse

Hydrolyse is de omzetting van een geneesmiddel. Het geneesmiddel reageert dan met water. Hele verloop van hydrolyse uit het hoofd kennen! Hydrolyse kan plaatsvinden bij alle amide, esters, sulfonamide (?). Soms is het gewild; bijvoorbeeld bij een pro-drug.

Reactiviteit van een molecuul

De reactiviteit van een molecuul wordt bepaald door de atomen en de verbindingen tussen de atomen. Inductie en resonantie zijn hierbij belangrijke termen.

Inductie. Atomen trekken op verschillende sterktes aan elektronen. Als er een elektronegatief atoom in de buurt is, zullen de elektronen naar dit atoom toegezogen worden. Dit is een inductief effect.

Resonantie treedt op wanneer een molecuul op meerdere manieren kan worden weergegeven. De échte weergave is een hybride vorm. Resonantie kan alleen plaatsvinden met p-elektronen (dubbele bindingen en vrije elektronen). Resonantie stabiliseert het molecuul.

Kwaliteit

De kwaliteit definiëren is lastig, toch zijn er allerlei bronnen waarin het beschreven staat. Kwalitietsborging is belangrijk; hoe komt er een goed product?

Kwalitieit borgen door

• Goede samenstelling en validatie van CBV

• Ingangscontrole van grondstoffen (werkzaam bestanddeel, hulpstoffen, verpakkingsmateriaal)

• Goede bereidingswijze (in-proces controles, procesvalidatie, gekwalificeerd personeel)

• Controle van tussenproducten tijdens de bereiding

• Controle van het eindproduct (moet voldoen aan specificaties)

• Houdbaarheidsonderzoek

Specificatietabel

Specificatietabel is een tabel met allerlei specificaties voor een preparaat. Het bevat informatie over:

• Verpakking,

• Etiket

• Uiterlijk

• Identiteit werkzame stoffen

• Identiteit hulpstoffen

• (Gemiddeld) gehalte werkzame stoffen

  • In de Nederlandse wet staat beschreven dat de gehalteafwijking maximaal 10% is.

• (Gemiddeld) gehalte conserveermiddelen e.d.

• Chemische zuiverheid (o.a. ontleding)

• Microbiologische zuiverheid

• Gehaltespreiding (bij verdeelde geneesmiddelvormen); evt. gewichtsspreiding

• Homogeniteit (bij onverdeelde geneesmiddelvormen)

• Uiteenvaltijd

• Smelttijd

• Oplossnelheid

• Deeltjesgrootte

AV-bepaling

De AV is de acceptance value en wordt berekend voor verdeelde preparaten; dus één batch wordt gemaakt, maar wordt verdeeld. Aan de hand van de AV kan worden bepaald of een batch goed- of afgekeurd wordt.

Twee methoden om AV te berekenen; de Mass Variation en de Content Uniformity. CU wordt gebruikt bij preparaten met een dosis van < 25 mg en inhoudsvolume < 25%. Hier is menging namelijk een probleem. Bij andere preparaten (> 25 mg en > 25%) ga je uit van (bijna) perfecte menging; de spreding in gewicht wordt dan aangenomen als spreiding in gehalte.

AV = |M-X| + k * s, waarbij M verschilt per X, X het gemiddelde is, k een constante, en s de standaarddeviatie van de steekproef is.