Concepts Fondamentaux en Immunologie

Comment les premieres vaccinations ont eu lieu? Et quel chercheur a permis la conceptualisation de la vaccination et quel est le premier vaccin mis en place?

Inoculation avec une souche infectant les animaux car moins virulente chez l’homme (equivalent de vaccin avec une souche atténuée)

Louis Pasteur a permis la conceptualisation de la vaccination avec la mise en place du vaccin contre la rage et donc un premier pas dans l’immunologie fondamentale

Qu’est-ce que permet de faire un vaccin au niveau du SI?

Les vaccins permettent une premiere rencontre du pathogène sous ≠ formes (par exemple la forme atténue) pour permettre une mise en place du SI et donc une couverture et création d’une mémoire contre ces agents pathogènes

Quel est l’origine des cellules du SI? La differentiation est induite par quel types de signal?

Toutes les cellules immunitaires sont d’origine hématopoïétiques (à l’exception des cellules dendritiques folliculaires) donc elle viennent de la moelle osseuse qui vont recevoir des signaux extérieurs pour permettre la differentiation

Quels sont les ≠ cellules dans lesquelles peuvent se différencier les cellules souches hématopoïétiques?

• Cellules lymphoïdes → tout les lymphocytes (LT, LB, L NK) en sachant que toutes auront une conformation similaire (ronde avec un noyau ronds qui fait entre 10 et 20 µM)

• Cellules myéloïdes → les cellules obtenues auront des morphologies ≠ avec une capacité de changer sa forme en fonction du besoin (cellules dendritiques, basophiles, éosinophiles et mastocytes)

Quel est la ≠ entre une cellule dendritique folliculaire, une cellules dendritique et une cellule dendritique plasmacytoïde?

• Cellule dendritique classique (ou myéloïde) : capture et présentation d'antigènes aux lymphocytes T. Elles se trouvent dans les tissus périphériques et migrent vers les ganglions lymphatiques après avoir phagocyté des antigènes.

• Cellule dendritique folliculaire (CDF) : localisé dans les follicules lymphoïdes. Elles stimulent des lymphocytes B, en facilitant leur activation et leur différenciation. Elles présentent des antigènes spécifiques aux lymphocytes B

• Cellule dendritique plasmacytoïde (CDP) : production d'interférons (interféron de type I) en réponse à des infections virales. Elles sont moins efficaces pour présenter des antigènes aux lymphocytes T.

Quel est le role de chaque cellule myéloïde dans l’immunité et qu’elle est leur leur localisation? Quel type d’immunité est driven par ces cellules?

Les cellules myéloïdes interviennent principalement dans l’immunité innée

• Macrophages

• Neutrophiles → cellules circulantes et vont dans les tissus juste en cas d’infection (type leucocytaire le plus abondant) pour faire de la phagocytose

• Mastocytes → cellules sentinelles pas en circulation mais à proximité des vaisseaux sanguins, qui vont rencontrer le corps étranger (bactérie, virus, cellule en nécrose…) pour entrainer l’inflammation

• Éosinophiles

• Basophiles

• Cellules dendritiques → cellules résidentes des tissus pour répondre aux signaux extérieurs (CPA) en sachant que elles sont capables de faire la phagocytose pour determiner if agent pathogène ou pas (lorsque le danger est détecté, ces dernières migrent vers les OLS)

Quel est le role des macrophages dans l’immunité?

Ingestion des agents pathogènes extracellulaires pour destruction dans le cytosol mais aussi prise de composantes dans son environnement (cellule sentinelle) pour possiblement presenter un antigène (CPA) et permettre l’activation lymphocytaire

Les macrophages sont aussi impliqués dans la réponse inflammatoire mais avec un relais d’activation comparés aux mastocytes

Comment les mastocytes activent la réponse inflammatoire de manière instantanée? Est-ce que le mastocyte est une cellule résidente?

En sachant que les mastocytes sont des cellules résidentes ces dernières présentent des granules au sein de leur cytoplasme (histamine) qui lors de la liberation dans le milieu cellulaire initie la réponse inflammatoire

Quel role pourrait avoir les éosinophiles et les basophiles?

On ne connait pas leur role précisément mais ≠ etudes ont montré qu’ils pourrait être impliqués dans la lutte contre les parasites mais aussi dans le cadre de la mise en place des allergies (les deux présentent des granules qui peuvent être relégués et contribuer à l’inflammation)

Quels sont les cellules impliqués dans les deux réponses immunitaires presents chez les vertébrés supérieurs? Et quel type cellulaire fait le lien entre les deux?

L’immunité innée est caractérisé par une réponse rapide avec implication par toutes les cellules myéloïdes qui vont donner une réponse rapide (neutrophiles, éosinophiles, basophiles, monocytes…)

L’immunité adaptative, est caractérisée par des cellules qui expriment un récepteur spécifique à un Ag issue d’un mécanisme de recombinaison génique (en fonction du lymphocyte on a le BCR ou le TCR), en sachant que pour mettre en place l’immunité adaptative on a besoin de l’activation de l’immunité innée car la cellule qui fait le lien c’est la cellule dendritique. Cette dernière détecte tout danger dans les tissus périphérique et se déplace dans les OLS les plus proches pour activer les LT et LB naifs.

C’est quoi un monocyte? En quoi peut-il se ≠?

Cellule circulante (20% en circulation sanguine) qui quand sors des vaisseaux sanguins se ≠ en macrophage (m̂ fonctions que un macrophage mais moins efficace)

Ces cellules peuvent aussi se ≠ en cellules dendritiques en fonctions des signaux extérieurs

Existent-ils des cellules lymphoïdes impliqués dans l’immunité innée? Quel sont leur rôles?

Oui, il existe une lignée cellulaire (Innate Lymphoid Cells → ILCs) provenante d’un progéniteur lymphoïdes ne possédant pas de BCR/TCR mais qui est capable de produire des cytokine en cas de danger.

On trouve 5 groupes chez les ILCs:

• Cellules NK

• ILC1s → produisent des cytokines telles que l'interféron-gamma (IFN-γ), qui active les macrophages et favorise l'immunité cellulaire et renforcer la réponse Th1

• ILC2s → produisent des cytokines telles que l'IL-4, l'IL-5 et l'IL-13, qui sont impliquées dans l'activation des lymphocytes T de type 2 et des éosinophiles, promouvoir la réponse Th2, réguler l'inflammation et jouer un rôle dans la réparation des tissus

• ILC3s → défense contre les infections bactériennes et fongiques, surtout dans les muqueuses en maintenant l'homéostasie et influencer la microbiote, en régulant l'inflammation et en aidant à la protection des barrières épithéliales

• Lymphoid tissue-inducer cells (LTi) → impliquées dans la formation et la maintenance des organes lymphoïdes secondaires, comme les ganglions lymphatiques et les plaques de Peyer

Existent-elle des lignées cellulaires de l’immunité adaptative rapide provenant d’un progéniteur lymphoïde?

Ils existent des L exprimant un TCR/BCR qui sont tres semblables entre eux qui ne se trouvent pas dans les OLS mais qui patrouille au niveau des organes et dans le sang pour permettre une activation immediate

• iNKT cells → production de cytokines (l'IL-4 et l'IFN-γ), reconnaissent des lipides présentés par la molécule CD1d (en sachant que les LT reconnaissent que les peptides portés par le CMH)

• MAIT → reconnaissant des métabolites microbiens dérivés de vitamines B, présentés par la molécule MR1

• γδ T cells → uniquement dans les muqueuses pour maintenir l’homéostasie

• LB thym-independants → minorité au niveau des OLS, qui ne nécessite pas d’activation par un LTCD4 pour devenir un plasmocyte en sachant qu’ils ont un BCR

Quels sont les effecteurs de l’immunité adaptative? Comment on a activation de ces derniers?

• LTCD4+ qui après activation deviennent LT helpers

• LTCD8+ qui après activation deviennent LT cytotoxiques

• LB qui après activation deviennent plasmocytes

Les lymphocytes doivent rencontrer l’Ag pour entrainer la ≠ (priming = pre-stimulation) mais aussi une deuxième fois (boost) pour permettre la proliferation et donc la creation de millions de clones identiques

Les LTCD4 sont activés par les CPA avec un CMHII et quand il se différencient en helpers ils vont pouvoir à leur tour activer les LB et les LTCD8

Comment sont repartis les organes lymphoïdes dans le corps?

On peut distinguer les OLP et les OLS:

• OLP → moelle osseuse et thymus, en sachant que les progéniteurs venant de la moelle osseuse vont se déplacer vers le thymus pour continuer leur maturation grace à des signaux chimiques (les lymphocytes restent dans le thymus en attente d’activation)

• OLS → partout dans le corps (nodes lymphoïdes → filtrent les Ag de la lymphe), en sachant que ils peuvent être une voie d’entrée pour les pathogènes qui vont rester dans le liquide interstitiel (lymphe), pour rencontrer les cellules résidentes, qui est filtré par la rate lorsque les Ag passent dans la circulation sanguine

• MALT → organes lymphoïdes secondaires associés aux muqueuses comme la plaque de Peyer qui permet la mise en place d’une réponse immunitaire contre les Ag des muqueuses

Comment on a mise en place de la réponse inflammatoire? Quel actions ont les cytokines inflammatoires sur les vaisseaux sanguins?

L’agent pathogène qui c’est introduit va trigger le macrophage qui va reléguer des cytokines (histamine) et des chemokines (cytokines responsables d’attirer les autres cellules de l’immunité principalement les cellules faisant la phagocytose comme les neutrophiles et les monocytes vers le site de l’infection)

Les cytokines inflammatoires entrainent une dilatation du vaisseaux sanguin et les cellules endothéliales vont devenir perméables pour permettre le recrutement d’autres cellules immunitaires pour permettre de combattre l’agent pathogène

Quels sont les ≠ récepteurs innées capables de reconnaître les ≠ pathogènes?

Récepteurs de l’immunité innée (par exemple TLR) sont exprimés par les cellules myéloïdes et permettent de detecter les Ag

Certains récepteurs vont favoriser la phagocytose et d’autres plutot pour le recrutement des autres cellules de l’immunité

Ils existent d’autres récepteurs: récepteurs au mannose ou au LPS

Comment on a mise en place de l’immunité adaptative? Et la generation des LB et LT?

CD immatures vont rentrer à contacte avec Ag pathogènes en faisant de la macropinocytose → migration et dans l’OLS pour maturation pour activation LTCD4 en sachant que au niveau des OLS on a des lymphocytes naifs mais que ces derniers sont issus d’une maturation et une mise en place du TCR avec elimination des lymphocytes potentiellement auto-réactifs

Deux etapes selection clonale → premiere à la generation des lymphocytes (B → moelle osseuse et T → thymus) et deuxieme recombianisaon des bouts de genes qui s’assemble de maniere aleatoire ce qui va permettre d’avoir des progeniteurs avce des BCR et des TCR ≠

Quand exprimenet des recepteurs qui ne reconnaissent rien à l’etat progeniteur, ils terminent la maturation et partent vers les OLS

Quels structure ont les récepteurs de l’immunité adaptative? Et quels sont leur spécificités?

• BCR/Ac → hétérodimère avec deux chaines (α+β) en sachant que sous forme BCR (LB) est transmembranaire mais que après activation en plasmocyte il est relargué pour devenir Ac (toujours reconnaissant le m̂ Ag et que la spécificité se fait au niveau de la region variable)

• TCR → en sachant que sur chaque LT on a environ 50000 TCR, ce dernier est toujours transmembranaire à la surface des LT avec un domaine constant et une region variable

La réponse immunitaire n’est pas mise en place forcement par un antigene (protéine, lipide, AN…) qui est reconnaissable par le paratope (reconnaissant l’epitope) du récepteur ou Ac, mais par l’immunogène qui est antigène qui stimule une réponse immunitaire

Les TCR ne sont capable de reconnaitre que les morceaux de peptides dégradés associés aux CMH

• CMH I : Présent sur toutes les cellules nucléées, interagit avec les lymphocytes T CD8+, présente des peptides endogènes.

• CMH II : Présent sur certaines cellules immunitaires, interagit avec les lymphocytes T CD4+, présente des peptides exogènes

Comment on a recirculation des lymphocytes?

Les lymphocytes passent dans la circulation sanguine, pour aller dans un OLS, if pas d’activation, ils vont dans un autre OLS, et c’est pour optimiser la probabilité d’active la reponse immunitaire

Comment sont organisés les ganglions lymphatiques?

Au sein du cortex on trouve le follicule primaire avec les LB naifs qui vont être activés et se ≠ par la suite (visible sur coupe) mais on a aussi les follicules secondaires avec les centres germinatifs avec les LB effecteurs et où on aura prolifération.

Les LB on va les retrouver plus précisément dans l’aire B du cortex et les LT nains dans l’aire T du para cortex.

On peut trouver aussi d’autres types cellulaires dans les autres zones du ganglion en sachant que entre ces ≠ zones on a pas réellement de separation physique.

Comment est organisé la rate? Quel est la voie afférente/efférente chez cette dernière?

L’organisation de l’organe est similaire avec les autres OLS.

La voie afférente et efférente c’est la circulation sanguine avec des cellules qui arrivent par les artères et repartent par les veines.

Comment sont drainés les Ag dans les MALT?

Drainent les Ag de ce qu’on mange mais pas de voie afferente → pathogene directement de la voie intestinale vers MALT (degradation pathogenes par les macrophages et CD pour presentation Ag) et si activation lymphocytes, ces dernieres sortent par la voie efferente

Quels sont les signaux nécessaires pour l’activation des lymphocytes?

Les lymphocytes matures mais naifs dans les OLS pour etre activés doivent toujours recevoir deux signaux au minimum

• reconnaissance Ag (TCR doit reconnaitre CMH+peptide) en sachant que TCR specifique qu’un seul peptide

• costimulation entre récepteur et ligand (CD28 par exemple) à partir de CPA (CD et macrophages)

Les CPA vont activer les LTCD4 qui a leur tour activent les LB mais aussi les LTCD8 (en sachant que ce dernier nécessite des deux autres signaux par la CPA).

• CMHI → reconnu par LTCD8 et CMHII → reconnu par LTCD4

Peuvent les LB être des CPA?

Oui, en sachant que les LB sont dans les follicules primaires et sont naifs, et que certains pathogènes peuvent arriver dans ces ganglions dans la voie afférente et donc ces derniers devient CPA pour fixer le pathogène qui va être internalisé et dégradé et exprime les Ag à sa surface sur les CHMII qui va permettre d’activer le LTCD4 qui lui m̂ active le LB et permet maturation en plasmocyte

Est-ce que on peut avoir une memoire pour l’immunité innée? Donner une estimation de combien de lymphocytes memoire restent après infection et réponse adaptative

Travaux sur possible memoire immunité innée → premiere infection réponse immunité innée par des cytokines après on revient à l’homéostasie mais if infection 2 on a réponse par ces cellules de manière plus intense even if pathogène ≠ (donc pas de spécificité au pathogène).

Contraction immunitaire car on a pas de place pour garder tout les lymphocytes effecteurs mais maintien de 5% de ces derniers apres infection (lymphocytes memoire spécifiques à un epitope de l’infection précédente).

Quels sont les fonctions des Ac?

• Neutralisation des toxines

• Opsonisation pour faciliter la phagocytose (récepteurs Fc sur les cellules immunitaire → reconnait region Fc de l’Ac)

• Activation du complement

Quelle est la fonction des LTCD8/cytotoxiques? Et des LTCD4/helpers? Quel mécanisme d’action est activé lors de l’infection d’un macrophage par un pathogène intracellulaire?

Suite à activation par les 3 signaux, dont la reconnaissance du CMHI par le TCR, le LT cytotoxique active le système perforine-granzyme pour induire l’apoptose (activation des caspases) en sachant que la reconnaissance des cellules à détruire se fera car ces dernières sont infectés et présentent un Ag étranger sur leur CMH (les cellules tumorales ont aussi un Ag étranger reconnu comme du non soi)

Dans le cas d’un macrophage infecté (par exemple par une mycobacterium), ce dernier n’aura plus les capacité de détruire les mycobactéries. Le macrophage va exprimer des Ag exogènes sur son CMHII. Le CMHII-peptide est reconnu par LTT_H1, qui va aider macrophage pour activation lysosome pour degradation mycobactéries.

Donc les LTCD4/helpers aident les autre cellules en optimisant leur capacités de degradation et booster la ≠ en plasmocyte des LB (qui vont activer les CD8)