מחלות מעי דלקתיות -IBD

מחלה בספקטרום בין פגיעה בגן אחד מאוד מאוד חשוב לבקרה האימונית שגורם לפגיעה סיסטמית ע"י לימפוציטים ועד לפגיעה במ' המולדת

Inflammatory Bowel Disease- מחלות מעי דלקתיות

• מחלה אוטו-אינפלמטורית _{(דלקתית)} כרונית של רקמות במ' העיכול

• בד"כ פוליגנית (מקורה לא ממוטציה/גן יחיד)

• מיוחדת בכך שלא מדובר במחלה אוטואימיונית (בה תאי T מגיבים כנגד אנטיגנייפ ספציפיים) אלא במצב של היעדר רגולציה של מ' החיסון הנרכשת על המולדת

מהם הסימפטומים של IBD?

• שלשולים

• עייפות -Fatigue

• כאבי בטן ו Cramps

• דם בצואה (לא בהכרח אבל נפוץ)

• ירידה/חוסר בתיאבון

• ירידה במשקל לא מכוונת

סוגי IBD

• קוליטיס כיבית-> מאופיין בדלקת ופצעים (כיבים) לאורך רירית המעי הגס
  (COLON) ופי הטבעת

  • ייתכן לריפוי בעזרת ניתוח להסרת החלק הפגוע במעי

  • שכיח יותר אצל גברים

• קרוהן-> מאופיין בדלקת של רירית מ' העיכול שיכולה לערב את השכבות העמוקות יותר של מ' העיכול. המחלה משפיעה לרוב על המעי הדק ולעיתים יותר רחוקות יכולה גם להשפיע על המעי הגס וגם מ' העיכול העליונה

  • נחשבת לחמורה יותר בגלל הפוטנציאל לסיבוכים חמורים כגון פיסטולות, צרות ומורסות

  • לא ניתן לריפוי בעזרת ניתוח

  • סיכוי גבוה יותר למחלה אצל נשים (פי 1.2 עד 1.5)

תפקידים חיסוניים/אימוניים של המעיים

המעי מחייב פיקוח הדוק תוך כדי שמירה על סביבה חיסונית נמוכה (כנגד חיידקים, חומרים מזינים, אנטיגנים, מזון וכו’ שיכולים לגרות אותו) כדי למנוע זיהומים ו/או דלקת עצמית

*** ב-IBD אותו דיכוי חיסוני נפגע והסביבה החיסונית כבר אינה נמוכה

מהן 2 התופעות שמאפיינות/מתרחשות עם IBD?

• Brush border disruption →
  גבול במבנה האפיתל שנפגע ופנוטיפית לא נראה מבנה ברור של הרקמה בעקבות ריבוי תאים אימוניים בלמינה❗

• dysbiosis (microbial imbalance) →
  סטייה במיקרוביום (בעיקר במעיים) שיכולה להוביל להתפתחות ושגשוג של אוכלוסיות מזיקות ו/או דילול מיקרואורגניזמים מועילים שבסופו של דבר מורידים במגוון החיידקי של המיקרוביום_^❗

  • נגרם פעמים רבות בגלל פגיעה ב Brush border ואז זה כמו פרדוקס

מהם המניעים העיקריים של IBD?

• IL-10-> אחד מהציטוקינים האנטי-דלקתיים העיקריים, המסוגל לדכא תגובה חיסונית
  הוא מופרש מתאי Treg ותאי T נוספים

  מנגנון פעילות:

  • IL-10 נקשר כליגנד לרצפטור (IL-10R_^?)

  • זרחון STAT3 (פקטור שיעתוק)

  • עלייה בביטוי גנים אינהיביטוריים וירידה בביטוי גנים דלקתיים

    • במסלול מקביל מעודד את שרידות התא

    • במקרים בהם אין ביטוי של IL-10 וגם IL-22 אז לא יהיה ביטוי של קוליטיס כיבית (כלומר הם “מבטלים" זה את זה)

• NOD2-> מזהה מרכיב של דפנות תאי חיידקים - די-פפטיד מורמיל (MDP).
  מפעיל קסקדה של פקטור שיעתוק קריטי לדלקת- NFKB ובנוסף אחראי על ייצור פפטידים אנטי-מיקרוביאליים

  • פגיעה בתפקוד הקולטן פוגעת ביכולת לשלוט במיקרוביוטה של המעי ולהגיב כנגד זיהומים חיידקיים➡ חוסר איזון במ' החיסון, קידום דלקת כרונית והטייה לתפתחות קרוהן

  • בהשוואה להשריית ןBD ע"י DSS, מתן אנטיביוטיקה הינו טיפול יעיל כנגד IBD מושרה בעקבות פגיעה ב-NOD2 (כלומר ביטוי המחלה במקרה זה תלוי הרכב המיקרוביום)

• מיקרובים-> הרכב המיקרוביום במעי הוא דינמי וע"י חיידקים קולוטיגניים יכולה להתבטא המחלה

  • אחת הסיבות שגם

• דיאטה

מה ההבדל בין EAE ל-IBD?

ההבדל העיקרי בין עכברי EAE ל-IBD הוא שאף מחיקה גנטית לא יכולה להוביל/לגרום להופעה ספונטנית של EAE❗

Blau syndrome

תסמונת דלקת עצמית “טהורה" הנגרמת ממוטציה (מגן אחד) ב-NOD2 המבטאת ביתר אותו

תסמינים:

• דלקת מפרקים גרנולומטית-> מובילה לדלקת פרקים

• דרמטיטיס-> פריחה בעור או נגעים בעור גרנולומטי

• Uveitis-> דלקת של Uvea בעין, היכולה להוביל לבעיות ראייה

DSS-דקסטרן נתרן סולפט

• רעלן כימי שפוגע ברירית (מוקוס) וב-Brush border בכך שיוצר חורים ומעודד חדירת מיקרובים.

• חומרת המחלה בעקבות פעילות המונוציטים גדלה -מניסוי שבו השמידו/הפחיתו את רמות המונוציטים באורגניזם (בעזרת נוגדן) נראה כי נזקי ה-DSS קטנו ->
  מונוציטים אקטיבית מחמירים את הדלקת במעי וייתכן שחסימה שלהם יכולה לשמש כטיפול אפשרי (בעירבון כלשהו)

הרכב תאים במעי

• תאים מיאלואידיים-> הם עיקר התאים הגורמים לדלקת עצמית, עקב חשיפה לחיידקים מזיקים וחוסר ויסות מתאי T

  • מונוציטים

  • מקרופאגים

  • דנדריטיים

• תאי CD4+ ׁ(Th) → תאי מפתח ב-IBD

  • בעיקר Th17

  • Th1

• Treg- תלויים בפקטור שיעתוק FOXP3

תפקיד המיקרוביום

חיידקי הפלורה הטבעית בעלי השפעה גדולה על הבשלת תאי מ’ החיסון -> לדוג' במחקר מוכר בו סיפקו 2 קב' מודלים של עכברים, מאותה מעבדה, גילו שבאחת הקבוצות לעכברים היו חסרים במיקרוביום חיידקי SFB שהכרחיים להתמיינות תאי Th17

תפקידי תאי Treg

הם קיימים בכל הרקמות ומטרתם לבקר ולהשתיק תאים אימוניים ע"י:

• ביצוע ליזיס באמצעות הפרשת גנדזיים ופרפורין

• פרשת ציטוקינים אנטי-דלקתיים (ביניהם IL-10)

• הפעלת דנדריטים טולרוגניים (tDC- tolerogenic)-> בעלי תפקיד הופכי לתאים דנדריטיים ומשתיקים את מ' החיסון ומייצרים סובלנות חיסונית

• ספיגה של ציטוקינים ונוטריאנטיים מתאים אימוניים אחרים ע"י ביטוי CD25 (בעל זיקה גובהה ל-IL2)

IPEX syndrome

• Immunodyregulation polyendocrinopathy entropathy X-linked syndrome

• מחלה הנובעת מתפקוד לקוי של תאי Treg- R3370Q נמצאה כמוטציה מאוד פוגמת של התאים_^❗

• תסמין מפתח של המחלה היא דלקת במעי הגס_^❗

מצבים/מודלים בהם יכולה להתפתח מחלה ספונטנית של קוליטיס כיבית ( תלוי תאי T)

***המחסור בתאי Treg הוא ההסבר העיקרי להתפתחות קוליטיס כיבית ספונטני, כאשר השתלה של תאי T נאיביים (שיודעים להתמיין לתאי T שונים) אינה יעילה היות והם לא יכולים להתמיין לתאי Treg

• ביטוי של תאי T חסרי שרשרת אלפא ב-TCR-> בעיה בצ'קפוינט חשוב בתימוס

• מחסור/חוסר ביטוי של לימפוציטים (מודל דלתא RAG- _{חלבונים שאחראים על כיוון הנוגדנים של תאי B והקולטנים של תאי T == Vׂ(D)J-RECOMBINATION}) -> לאחר שיושתל באורגניזם תאי T נאיביים חיצוניים אז הוא יבטא את המחלה

• חוסר ביטוי של לימפוציטים ושל Th1 (מודל נוקאאוט של RAG ו-Tbet-_{פקטור שיעתוק שמקודד להתמיינות של תאי Th1- המפרישים ציטוקינים פרו-דלקתיים כמו אינטרפרון-גמא}) ->