Hémato Mikbook

Quelles sont les valeurs normales de l'hémoglobine chez l'homme et chez la femme/l'enfant ?

• Homme: 13 à 16,5 g/dl ;

• Femme et enfant 12 à 16 g/dl ;

Comment se calcule le VGM et quelle est sa valeur normale ?

VGM = Ht / GR (nombre de globules rouges) ; normale = 80 à 100 µ³.

Comment se calcule la CCMH et quelle est sa valeur normale ?

CCMH = Hb / Ht ; normale = 32 à 36 %.

Quelle est la valeur normale du taux de réticulocytes ?

25 000 à 100 000 / mm³.

Quelles sont les valeurs normales des leucocytes, PNN, lymphocytes, monocytes ?

• Leucocytes : 4 000 à 10 000 / mm³ ;

• PNN : 1 700 à 7 000 / mm³ ;

• Lymphocytes : 1 400 à 4 000/mm³ ;

• Monocytes : 100 à 1 000/mm³ ;

Quelles sont les valeurs normales du TS, TCA, TP/TQ et TT ?

• TS ≈ 3 min ;

• TCA ≈ 50 à 70 s (rapport malade/témoin < 1,2) ;

• TP=TQ ≈ 12 à 14 s (>70 %) ; TT ≈ 20 s.

Que signifie une adénopathie dure et fixée versus sensible et mobile à l'examen des aires ganglionnaires ?

• Dure et fixée : plutôt d'origine maligne ;

• Sensible et mobile : plutôt d'origine infectieuse;

Que définissent les syndromes myéloprolifératifs (SMP) et quel est leur risque principal ?

Prolifération de cellules matures sur au moins une des 3 lignées myéloïdes (granulocytes, GR, plaquettes) avec moelle hyperactive ;
↳ risque = thrombose + Évolution possible vers LAM.

Citez les 4 principaux syndromes myéloprolifératifs.

1. LMC (lignée granulocytaire)

2. Polyglobulie de Vaquez

3. Thrombocytémie essentielle

4. Splénomégalie myéloïde (toute les lignées)

Que définissent les syndromes lymphoprolifératifs (SLP) et quelle en est la caractéristique cytologique ?

Leucémie chronique : les cellules matures passent dans le sang, les autres lignées ne souffrent pas (ou peu). Comprend :

• LLC: Lymphocytes B matures dans sang, rate, moelle, gg

• Maladie de Waldenström: Ploifération des lyphplasmocytes (IgM)

• Myélome multiple (proliferation des plasmocytes)

• LNH et Lymphome de Hodgkin (Proliferation des lymphocytes dans les organes lymphoides)

Quel est le seuil de blastes médullaires définissant une leucémie aiguë ?

Blastes dans la moelle > 20 % (blocage de maturation, cellules immatures passant dans le sang, insuffisance médullaire avec pancytopénie).

Comment définit-on un syndrome myélodysplasique (SMD) ?

SMD = pancytopénie à moelle riche (dysmyélopoïèse), blastes médullaires < 20 % ; si > 20 %, il s'agit d'une leucémie aiguë.

Quel est le seuil de VGM définissant une anémie normo- ou macrocytaire ?

VGM ≥ 100 µ³ (normochrome).

Citez les 3 grandes causes d'anémie régénérative (périphérique).

1. Hémolyse (congénitale ou acquise) ;

2. Hémorragie aiguë ;

3. Réparation d'une anémie centrale (hyperréticulose).

Citez les 4 causes évidents à rechercher devant anémie arégénérative (central)

• alcoolisme

• cirrhose

• Hypthyroidie

• IRC

Quel examen est indispensable devant une anémie arégénérative et que recherche-t-on en cas de mégaloblastose ?

• Le myélogramme + frottis/coloration de Perls
  ↳ en cas de mégaloblastose (dans la moelle), on recherche une carence vitaminique (dosage folates, dosage vitamine B12).

Devant une moelle pauvre ou inaspirable sans mégaloblastose, quel examen réaliser et quelles sont les 2 causes principales ?

La BOM (biopsie ostéo-médullaire) ; recherche :

1. aplasie médullaire (virale, médicamenteuse: CT-Bactrim, toxique, Fanconi, idiopathique)

2. myélofibrose (= splénomégalie myéloïde).

Devant une moelle riche sans mégaloblastose, quelles sont les 2 causes principales à évoquer ?

1. Envahissement (leucémie, lymphome/LLC, myélome, métastase) ;

2. Myélodysplasie (dysmyélopoïèse), confirmée par cytogénétique (caryotype médullaire + biologie moléculaire).

Quelles sont les principales causes de macrocytose isolée (sans anémie) ?

• Alcoolisme

• Hyper-hémolyse compensée

• Médicaments (hydroxyurée)

• Carence débutante en folates/B12.

Quelle est la triade clinique du syndrome hémolytique ?

Anémie + ictère + splénomégalie.

Quelles anomalies biologiques définissent le syndrome hémolytique ?

• Haptoglobine effondrée

• Bilirubine non conjuguée augmentée,

• Réticulocytes augmentés (>150 000, pic vers J7) ;

• marqueur quantitatif : LDH augmenté.

Que recherche-t-on sur le frottis sanguin devant une anémie hémolytique?

• Schizocytes = débris de GR = mécanisme mécanique ;

• Sphérocytes = Minkowski-Chauffard, mais aussi possible dans les AHAI ;

• Corps de Heinz = déficit G6PD ;

• drépanocytose = hématies falciformes ;

Quels sont les 2 examens clés du bilan d'une anémie hémolytique ?

Test de Coombs direct (si positif → test d'élution) + bilan d'hémolyse (± électrophorèse Hb, dosage enzymatique).

Pourquoi supplémenter systématiquement en folates dans toute hémolyse chronique ?

Pour prévenir la carence en folates liée à l'hyperconsommation médullaire due au renouvellement accéléré des globules rouges.

Comment confirme-t-on le diagnostic de sphérocytose héréditaire ?

Sphérocytes sur frottis + ektacytométrie ( = mésure de déformabilité des hématies, avec diminution de la résistance globulaire à l'hémolyse, demi-vie des GR diminuée, autres examens négatifs).

Quelles sont les 2 principales complications de la sphérocytose héréditaire ?

• Lithiase biliaire (écho abdo)

• Crises de déglobulisation aiguë (périphérique avec SMG douloureuse et hyperhémolyse, à distinguer d'une crise centrale par parvovirus B19).

Quand pratique-t-on la splénectomie dans la sphérocytose héréditaire et quel en est l'effet ?

Après 5 ans, systématique ; fait disparaître l'hémolyse et les complications mais les sphérocytes persistent.

Quelles précautions vaccinales et antibiotiques entourent la splénectomie ?

• Avant : vaccination anti-pneumococcique, anti-Haemophilus et méningocoque.

• Après : Oracilline (ou Ceftriaxone IM) à la moindre fièvre, Oracilline préventive environ 1 an (3 MU/j).

Quel risque hématologique impose une surveillance des plaquettes après splénectomie ?

Le risque de thrombocytose secondaire (antiagrégants plaquettaires si besoin).

Comment se fait le dépistage anténatal de la thalassémie chez des parents hétérozygotes ?

Par biopsie trophoblastique (12e SA) ou ponction de sang fœtal (18e SA).

Devant une anémie microcytaire asymptomatique sans carence martiale ni syndrome inflammatoire, que montre l'électrophorèse de l'Hb en cas d'alpha- vs bêta-thalassémie ?

• Électrophorèse normale : α-thalassémie mineure ou silencieuse ;

• Électrophorèse anormale (HbA2 ≈5 %) : β-thalassémie hétérozygote.

Quel est le terrain typique de la drépanocytose homozygote (seule forme symptomatique) ?

Sujet noir, origine ethnique (Afrique, Antilles) avec notion familiale, crises vaso-occlusives douloureuses.

Quels sont les principaux facteurs déclenchants des crises vaso-occlusives drépanocytaires ?

• Hypoxie (altitude)

• Froid ou hyperthermie

• Déshydratation

• Acidose

• Médicaments

Quelles sont les atteintes graves possibles lors d'une crise vaso-occlusive drépanocytaire ?

Atteintes neurologiques-rétiniennes, pulmonaires, osseuses, priapisme.

Quels germes sont responsables des infections chez le drépanocytaire asplénique et de l'ostéomyélite ?

• Germes encapsulés (Pneumocoque, Méningocoque, Haemophilus) ;

• Salmonelle (donnant une ostéomyélite) ;

Quels sont les résultats de la NFS, du frottis et de l'électrophorèse dans la drépanocytose homozygote ?

• NFS : anémie normochrome régénérative + hyperleucocytose et thrombocytose modérées ;

• Frottis : drépanocytes (hématies falciformes) ;

• Électrophorèse : HbS majoritaire, absence d'HbA, HbF augmentée (20%).

Quel est le traitement de première intention d'une crise vaso-occlusive drépanocytaire ?

• Antalgiques morphiniques sans attendre les urgences

• Traitement du facteur déclenchant (O2, repos au chaud, réhydratation alcaline).

Quel est le mode de transmission du déficit en G6PD et le tableau clinique typique ?

Récessif lié à l'X ; hémolyse aiguë intravasculaire 48h après prise médicamenteuse (antipaludéens, sulfamides) ou infection (VHB) ;
↳ contre-indication absolue au Bactrim.

Quelles sont les principales étiologies des AHAI à anticorps chauds (IgG) ?

• Idiopathique

• Syndrome lymphoprolifératif (LLC, LNH T)

• Lupus (syndrome d'Evans si AHAI + PTAI)

• Fibromes utérins/tumeur ovarienne: Sd paranéoplasique

• Médicaments (α-méthyl-dopa, fludarabine, INFα)

Quel est le traitement de l'AHAI à anticorps chauds ?

Corticoïdes (1 mg/kg/j x 1 mois puis décroissance progressive) + acide folique ;
↳ si échec : rituximab (anti-CD20) ; puis splénectomie en dernier recours.

Quelles sont les principales étiologies des AHAI à anticorps froids (IgM) et leur traitement ?

• Maladie des agglutinines froides

• Maladie de Waldenström

• Infections à CMV/EBV/Mycoplasma pneumoniae ;
  ↳ Traitement étiologique, éviction du froid, transfusions si mal toléré, folates, rituximab.

Quel signe biologique caractérise les anémies hémolytiques mécaniques intravasculaires ?

Présence de schizocytes sur le frottis + thrombopénie.

Citez les 2 grandes causes de microangiopathie thrombotique (MAT) responsables d'hémolyse mécanique.

• SHU de l'enfant

• Purpura thrombotique thrombocytopénique de l'adulte (syndrome de Moschowitz).
  ↳ Pentade: Thrombopénie + anémie hémolytique + Schizocytes + atteinte neurologique-rénale + fièvre

Quels sont les signes cliniques évocateurs d'une carence vitaminique B9/B12 ?

• Syndrome anémique bien toléré (progressif)

• Très macrocytaire (VGM > 120 µ³)

• Glossite (langue rouge, dépapillée) et signes digestifs.

Quel syndrome neurologique est spécifique de la carence en vitamine B12 ?

• La sclérose combinée de la moelle

  • syndrome pyramidal

  • syndrome cordonal postérieur (paresthésies des membres inférieurs, troubles de la sensibilité profonde)

Que montre la NFS et le myélogramme dans une anémie macrocytaire carentielle ?

• NFS : anémie macrocytaire arégénérative, leuconeutropénie (PNN hypersegmentés), thrombopénie (plaquettes géantes) ;

• Myélogramme : moelle riche, bleue, mégaloblastes, sans envahissement ni myélodysplasie.

Quelles sont les principales causes de carence en vitamine B12 ?

• Maladie de Biermer

• Gastrite atrophique/gastrectomie totale

• Défaut d'absorption (Crohn, maladie cœliaque, lymphomes iléaux, tuberculose digestive, amylose)

Comment définit-on la maladie de Biermer ?

Malabsorption de la vitamine B12 par déficit en facteur intrinsèque (FI) sur gastrite atrophique auto-immune, chez la femme âgée caucasienne.

Quels examens biologiques confirment le diagnostic de maladie de Biermer ?

Dosage vitamine B12 effondré + dosage des Ac anti-facteur intrinsèque positifs (hypergastrinémie associée fréquente).

Quel est le traitement d'attaque et d'entretien de la maladie de Biermer ?

• Attaque : vitamine B12 (cyanocobalamine) 1000 µg IM/j ou tous les 2 jours pendant 10 jours (voie IM car non absorbée per os) + apport martial et folates ;

• Entretien à vie : 1000 µg IM tous les 3 mois.

Quelle surveillance carcinologique est nécessaire dans la maladie de Biermer ?

EOGD + biopsies gastriques (fundiques) tous les 3 ans, en raison du risque de cancer gastrique (adénocarcinome).

Quel piège diagnostique existe en cas de carence mixte en fer et en folates/B12 ?

Le VGM peut être normal (les deux carences se compensant) ⇒ évocateur notamment de maladie cœliaque.

Quel est le seuil de VGM définissant une anémie microcytaire et quel est son caractère cinétique constant ?

VGM < 80 µ³ ; toujours arégénérative (centrale).

Quel est le premier examen à demander devant une anémie microcytaire et quel est le seuil discriminant ?

Le fer sérique ; seuil à 12 µmol/L.

Devant un fer sérique bas, quel dosage permet de différencier carence martiale et anémie inflammatoire ?

• Ferritine :

  • effondrée en cas de carence martiale ;

  • normale ou augmentée avec CRP ≥ 50 en cas d'anémie inflammatoire.

Devant un fer sérique normal ou élevé avec anémie hypochrome/microcytaire, quelles étiologies évoquer ?

Thalassémie (surtout bêta-thalassémie mineure : ethnie noire, ATCD familiaux, électrophorèse Hb) ou anémie sidéroblastique (rare).

Citez les principales causes d'anémie sidéroblastique acquise.

• Alcoolisme

• Carence en B6

• Saturnisme

• Hémopathie maligne

• Idiopathique (SMD-RS, ex-ASIA).

Quelles sont les principales causes d'élévation de la ferritine (réserves en fer) ?

• Syndrome inflammatoire

• Hémochromatose

• Hépatopathie

• Alcoolisme

• Syndrome d'activation macrophagique, syndrome dysmétabolique

Quelles sont les causes gynécologiques de carence martiale ?

• Ménorragies abondantes

• Cancer/fibrome, DIU (stérilet)

• Post-partum, grossesses multiples

Quel est le bilan étiologique de première intention d'une carence martiale chez l'homme et chez la femme non ménopausée ?

• Homme : exploration digestive (EOGD+biopsies puis coloscopie) ;

• Femme non ménopausée : exploration gynécologique en 1er (examen, écho pelvienne, FCV) puis digestive ;

Quel est le traitement martial et sa durée dans l'anémie ferriprive ?

• Fer élément (fer ferreux) pendant 4 mois :

  • Tardyferon 80mg cp: 100 à 200 mg/j PO

  • Maltofer 50mg/5ml (3 mg/kg chez l'enfant)

• fer injectable en HDJ si mauvaise tolérance: Ferinject 50mg/ml , flacon de 10ml

  • 15 mg/kg en injection IV ou 20 mg/kg en perfusion

  • dose max: 1000 mg / administration par semaine

Que mesurent le TP (voie extrinsèque) et le TCA (voie intrinsèque) ?

• TP = TQ explore la voie extrinsèque (facteur VII + facteur tissulaire) ;

• TCA explore la voie intrinsèque (VIII, IX, XI, XII) ;

Quels sont les facteurs de la coagulation vitamine K-dépendants (mnémotechnique) ?

X, IX, VII, II (« 1972 »).

Que mesure le PFA (temps d'occlusion plaquettaire) et qu'a-t-il remplacé ?

Il explore l'hémostase primaire (plaquettes) et remplace le temps de saignement (TS).

Quelles sont les causes d'un TCA isolément allongé avec TP normal ?

• Héparine

• Déficit en facteur VIII ou IX (hémophilie A/B), XI (Rosenthal), Willebrand, XII

• Anticoagulant circulant (antiphospholipide, anti-VIII, anti-IX).

Quelles sont les causes d'un TP bas avec TCA normal ?

Déficit isolé en facteur VII.

Quelles sont les causes de TP bas ET TCA allongé ?

• CIVD

• Insuffisance hépatocellulaire, hypovitaminose K

• Déficit isolé en fibrinogène, facteur II, V ou X

Comparez le fibrinogène, le facteur V et les plaquettes dans la CIVD, la fibrinolyse primitive, l'insuffisance hépatocellulaire et l'hypovitaminose K.

• CIVD : plaquettes, fibrinogène et facteur V tous diminués (consommation).

• Fibrinolyse primitive : fibrinogène et facteur V diminués mais plaquettes normales (destruction).

• IHC : facteur V diminué mais fibrinogène peu touché.

• Hypovitaminose K : facteur V CONSERVÉ (normal), seuls les facteurs vitamine K-dépendants diminuent — c'est le signe distinctif.

Quel test permet de confirmer en urgence une hypovitaminose K et quel est son intérêt diagnostique ?

L'injection de vitamine K : efficace = corrige le TP en 4h, ce qui constitue un test diagnostique.

Quel est le mode de transmission de l'hémophilie A et B et qui est atteint ?

Récessive liée à l'X (déficit en facteur VIII pour l'hémophilie A, facteur IX pour la B) ; seuls les garçons sont atteints, les femmes sont vectrices.

Quelle anomalie de l'hémostase révèle une hémophilie et quels examens la confirment ?

• TCA isolément allongé (plaquettes, TS, TQ, TT, fibrinogène normaux) ;

• Dosage spécifique des facteurs VIII et IX pour préciser le type et l'intensité.

Quel est le traitement curatif d'un accident hémorragique chez l'hémophile ?

Perfusion de concentrés en facteurs de coagulation (VIII ou IX), le plus précocement possible.

Quels gestes/médicaments sont contre-indiqués chez l'hémophile ?

Injections intramusculaires, ponctions, rasage à main, Aspirine/AINS/AVK.

Quel est le profil biologique de la maladie de Willebrand ?

PFA augmenté et TCA augmenté « à la limite de la normale » avec TP normal ; ± diminution du facteur VIII et de l'activité du facteur Willebrand.

Comment définit-on le purpura et quelles sont ses 4 formes cliniques ?

Extravasation sanguine dans le derme ne s'effaçant pas à la vitropression ; formes pétéchiale, ecchymotique (>3mm), nodulaire (papule), nécrotique.

Devant un purpura fébrile, quelle urgence faut-il éliminer et quel est son traitement ?

Le purpura fulminans (méningococcique) ⇒ C3G en urgence immédiate + réanimation/traitement du choc.

Comment orienter un purpura selon le résultat du PFA (temps d'occlusion plaquettaire) ?

• Thrombopénie confirmée→ myélogramme ;

• PFA allongé → thrombopathie

  • Aspirine / AINS

  • Willebrand

  • Myélome, Waldenstrom

  • Cirrhose, IHC

• PFA normal → purpura vasculaire

  • Vascularites (purpura rhumatoïde +++, PAN, lupus, PR, cryoglobulinémie VHC)

  • Infectieux (purpura fulminans, paludisme, endocardite d'Osler)

  • Fragilité capillaire (sénile, corticoïdes, diabète)

  • PTI: diagnostic d’émilination

Quels sont les critères de gravité d'un purpura hématologique ?

• Purpura extensif nécrotique

• Thrombopénie < 10 000

• Hémorragies spontanées/bulles hémorragiques endobuccales

• Hémorragie rétinienne (FO systématique), Hémorragie cérébro-méningée

Quels gestes sont interdits devant un purpura thrombopénique ?

• IM, biopsies

• AAP-AINS-AVK

• Blocage des règles par pilule contraceptive

Quels signes négatifs sont attendus dans un PTI de l'enfant et pourquoi sont-ils importants ?

• Apyrexie

• Absence d’ADP, d’HSMG, ni AEG
  ↳ leur présence doit faire éliminer une thrombopénie secondaire (leucémie).

Qu'est-ce que le score de Buchanan et à quoi sert-il ?

• Score de gravité de 0 à 5 → guide la décision thérapeutique :

  • asymptomatique (0)

  • pétéchies/ecchymoses (1-2)

  • atteinte muqueuse (3-4)

  • hémorragie interne (5)

Bilan d’un PTI simple (causes à éliminer avant retenir le Dg d’élimination)?

Profile typique (2-6 ans)

• NFS, réticulocytes, frottis, groupage ABO-Rh

• BHC, urée-Créat, TP-TCA

• Sérologies virales

• EPP, FAN si > 8 ans

Le myélogramme est-il systématique dans le PTI typique de l'enfant ?

• Non, il est inutile si le tableau est typique (thrombopénie isolée, purpura isolé apyrétique, sans HSM/ADP/AEG) ;
  ↳ il est indiqué si corticothérapie envisagée ou pour éliminer leucémie/aplasie médullaire.

Quel est le pronostic du PTI chez l'enfant versus chez l'adulte ?

• Enfant : évolution favorable, guérison définitive rapide (<6 mois) dans 80-90 % des cas ;

• Adulte : formes chroniques fréquentes.

Quelle est l'attitude thérapeutique si plaquettes > 10 000 sans signe de gravité (Buchanan 0-2) ?

Abstention thérapeutique avec éducation et hémogrammes de contrôle fréquents.

Quel est le traitement du PTI si score de Buchanan ≥ 3 ou plaquettes < 10 000 ?

• Corticothérapie (Prednisone 4 mg/kg/j PO 4 jours puis décroissance)

• et/ou Ig polyvalentes IV (0,8-1 g/kg, à répéter à 48h si besoin) en cas de syndrome hémorragique menaçant.

Quel traitement propose-t-on en cas de PTI chronique (>6 mois) et quelles mesures l'accompagnent ?

Splénectomie si signe de gravité, avec vaccination anti-pneumococcique/Haemophilus et antibioprophylaxie par Oracilline au long cours.

Quels sont les 3 critères biologiques définissant une pancytopénie ?

Anémie (Hb < 13 chez l'homme, < 12 chez la femme), neutropénie (PNN < 1500), thrombopénie (plaquettes < 150 000).

Quels seuils définissent une pancytopénie sévère nécessitant la réanimation ?

• Hb < 8

• PNN < 500 (agranulocytose)

• plaquettes < 20 000 (purpura).

Quel examen de première intention orienter le bilan étiologique d'une pancytopénie et selon quel seuil ?

• Taux de réticulocytes : > 150 000/mm³ = pancytopénie périphérique (auto-immune, hypersplénisme)

• Taux de réticulocytes < 150 000/mm³ = pancytopénie centrale → myélogramme

Devant une pancytopénie centrale à moelle pauvre, quel examen réaliser et pour quelles 2 étiologies ?

• BOM (biopsie ostéo-médullaire) ; recherche d'une aplasie médullaire ou d'une myélofibrose.

Devant une pancytopénie centrale à moelle riche, quelles étiologies évoquer ? [MICE]

• Myélodysplasie

• Infection (virale, BK, SAM)

• Carence vitaminique (B9/B12)

• Envahissement (leucémie, lymphome, myélome, métastase)

Quelles sont les 3 grandes complications du SMD ?

• Insuffisance médullaire (infections, hémorragies)

• Acutisation en LAM (mauvais pronostic si excès de blastes)

• Hémochromatose post-transfusionnelle

Quels sont les 2 mécanismes de l'agranulocytose iatrogène et leurs caractéristiques ?

• Toxique : dose-dépendant, progressif, sans sensibilisation antérieure ;

• Immuno-allergique : non dose-dépendant, brutal, nécessite une sensibilisation antérieure (réintroduction).

Citez les principales classes médicamenteuses responsables d'agranulocytose.

• AINS, antalgiques (noramidopyrine)

• ATS, ATB

• Psychotropes (clozapine)

Quelles sont les 3 mesures thérapeutiques principales de l'agranulocytose médicamenteuse ?

1. Arrêt du médicament incriminable et de tous les médicaments non indispensables ;

2. Antibiothérapie double parentérale à large spectre si gravité ;

3. Facteur de croissance granulocytaire (G-CSF) ;

Quel est le terrain typique de la LMC et le signe clinique principal ?

Adulte jeune (30-50 ans) avec volumineuse splénomégalie, sans adénopathies.

Que montre la NFS dans la LMC ?

• Hyperleucocytose majeure (>50-100 000/mm³)
  ↳ avec myélémie équilibrée (fréquente hyperbasophilie très évocatrice).

Quelle anomalie cytogénétique caractérise la LMC et quelle translocation moléculaire lui correspond ?

Le chromosome Philadelphie (translocation 22-9) ; transcrit de fusion hybride bcr-abl détecté par RT-PCR.

Quel seuil de blastose médullaire définit la phase d'acutisation de la LMC et quelles leucémies peuvent en résulter ?

• > 20 % de blastes ; la LMC peut se transformer en LAM (70%) ou en LAL (20%), particularité unique parmi les hémopathies.