Farmacologia I - LIR Cap 31 - Quinolonas, antagonistas del acido folico y antisepticos para vias urinarias

¿Cuál es el mecanismo de acción de las fluoroquinolonas (FQ)?

→ Inhiben la girasa de ADN (topoisomerasa II) en gramnegativos y la topoisomerasa IV en grampositivos, impidiendo la replicación del ADN y produciendo muerte bacteriana (bactericidas).

¿FQ Son bactericidas o bacteriostáticas?

Bactericidas.

¿Qué parámetro farmacodinámico predice su eficacia?

→ AUC/CIM (área bajo la curva/concentración inhibitoria mínima).

¿Por qué actualmente se consideran fármacos de segunda línea?

→ Debido al aumento de resistencia, mayor riesgo de C. difficile y múltiples efectos adversos graves.

¿Cuál es el blanco principal en bacterias gramnegativas?

→ Girasa de ADN (topoisomerasa II).

¿Cuál es el blanco principal en bacterias grampositivas?

→ Topoisomerasa IV.

¿Cómo ingresan a la bacteria?

→ A través de canales de porinas.

¿Qué ocurre al inhibir las topoisomerasas?

→ Se impide la religación del ADN → se acumulan roturas cromosómicas → lisis celular.

¿Qué microorganismos cubren las fluoroquinolonas?

→ Gramnegativos, grampositivos, microorganismos atípicos (Chlamydia, Legionella, Mycoplasma) y algunas anaerobias.

Los compuestos de primera generación (p. ej., ácido nalidíxico) fueron agentes de

Espectro estrecho con actividad contra bacilos aerobios gramnegativos, sobre todo Enterobacteriaceae

¿Qué generación corresponde a ciprofloxacina?

→ Segunda generación.

¿Qué generación corresponde a levofloxacina?

→ Tercera generación.

¿Qué generación corresponde a moxifloxacina, gemifloxacina y delafloxacina?

→ Cuarta generación.

¿Qué microorganismos cubre especialmente ciprofloxacina?

→ Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus, Neisseria, Chlamydia y Legionella.

¿Qué ventaja tiene levofloxacina sobre ciprofloxacina?

→ Mejor actividad frente a Streptococcus pneumoniae, S. aureus sensible, Stenotrophomonas y Mycobacterium.

¿Qué ventaja poseen moxifloxacina y delafloxacina?

→ Mejor cobertura contra grampositivos y anaerobios.

¿Qué fluoroquinolona cubre SARM?

→ Delafloxacina.

¿Qué fluoroquinolonas cubren Bacteroides fragilis?

→ Moxifloxacina y delafloxacina.

¿Qué fluoroquinolona mantiene actividad contra Pseudomonas entre las de cuarta generación?

→ Delafloxacina.

¿Qué fluoroquinolonas tienen actividad frente a Mycobacterium?

→ Levofloxacina, moxifloxacina y delafloxacina.

¿Cuál es el principal mecanismo de resistencia?

→ Mutaciones en girA o parC, alterando las topoisomerasas.

_________ Es el farmaco de eleccion para la profilaxis posterior a la exposición y para el tratamiento del carbunco

1. Ciprofloxacina

2. Levoflozacina

3. Doxicilina

1. Ciprofloxacina

Levoflozacina y Doxicilina se utilizan como agentes alternativos

________ y _______ son efectivos para tratar infecciones urinarias no complicadas y complicadas (Cocos Gram -)

1. Ciprofloxacina

2. Levoflozacina

3. Doxicilina

1. Ciprofloxacina

2. Levoflozacina

_________ tiene un actividad anaerobia notable

1. Ciprofloxacina

2. Levoflozacina

3. Moxifloxacina

1. Moxifloxacina

1. Levoflozacina y Moxifloxacina son efectivas para tratar infecciones respiratorias debido a su actvidad contra

S. pneumoniae

*En cambio, ciprofloxacina no tiene efecto sobre esta

________ es altamente eficaz para tratar enfermedades diarreias agudas debido a patogenos entericos.

1. Ciprofloxacina

2. Levoflozacina

3. Moxifloxacina

1. Ciprofloxacina

¿Qué otros mecanismos producen resistencia?

Menor acumulación: la concentración intracelular reducida se relaciona con 1) una reducción en la permeabilidad de la membrana o 2) bombas de eflujo. Las alteraciones en la permeabilidad de membrana están mediadas a través de una reducción en las proteínas de porinas de la membrana externa, lo que limita el acceso del fármaco a las topoisomerasas. Las bombas de eflujo eliminan de forma activa las fluoroquinolonas de la célula.

Degradación de fluoroquinolona: una variante de acetiltransferasa de aminoglucósido puede acetilar fluoroquinolonas, inactivándolas.

¿Cómo es la absorción oral de FQ?

→ Excelente; levofloxacina y moxifloxacina >90% de biodisponibilidad.

¿Qué disminuye la absorción de FQ?

→ Antiácidos con Mg/Al, sucralfato, hierro, zinc, calcio y productos lácteos.

¿Cómo es de FQ distribución?

→ Excelente penetración en hueso, pulmón, próstata, riñón, orina (excepto moxifloxacina) y LCR.

La mayoría de las fluoroquinolonas se excretan por

Vía renal. Por lo tanto, los ajustes de la dosis son necesarios en la disfunción renal.

*Moxifloxacina se metaboliza sobre todo por el hígado y si bien hay cierta excreción renal, no se requieren ajustes a la dosis para la afección renal (véase la figura 31-3).

¿Cuáles son los efectos adversos más frecuentes relacionadas a FQ?

→ Náusea, vómito, cefalea y mareo.

¿Qué advertencias de caja negra poseen las FQ?

→ Tendinitis, ruptura de tendón, neuropatía periférica y efectos sobre SNC.

¿Qué alteraciones del SNC pueden producir las FQ?

→ Ansiedad, insomnio, alucinaciones, confusión y convulsiones.

¿Qué efecto cutáneo producen las FQ?

Fototoxicidad

¿Qué alteraciones musculoesqueléticas pueden causar las FQ?

→ Tendinitis, ruptura del tendón y artropatía.

¿Qué alteraciones metabólicas pueden producir las FQ?

→ Hipo o hiperglucemia, especialmente en diabéticos.

¿Qué alteración cardíaca producen las FQ?

→ Prolongación del QT.

¿Qué isoenzimas inhibe ciprofloxacina?

→ CYP1A2 y CYP3A4.

¿Qué medicamentos aumentan sus concentraciones con ciprofloxacina?

Principales: Ciclosporina, teofilina, warfarina

Teofilina, tizanidina, warfarina, cafeína, ropinirol, duloxetina, sildenafil y zolpidem.

High Yield Fluoroquinolonas

Girasa → Gram (-); Topoisomerasa IV → Gram (+).

Bactericidas.

AUC/CIM = parámetro farmacodinámico.

No administrar con leche, calcio, hierro, zinc o antiácidos.

Ciprofloxacina = mejor contra Pseudomonas.

Levofloxacina = neumonía adquirida en la comunidad.

Moxifloxacina = no sirve para ITU ni Pseudomonas (eliminación hepática).

Delafloxacina = cubre SARM.

Caja negra: tendinitis, ruptura del tendón, neuropatía periférica y efectos SNC.

Prolongan QT.

Ciprofloxacina inhibe CYP1A2/3A4.

Pregunta: ¿Cuáles son las principales indicaciones de ciprofloxacina?

• Excelente actividad contra bacilos gramnegativos, incluyendo Pseudomonas aeruginosa.

• Indicada para:

  • Diarrea del viajero.

  • Fiebre tifoidea.

  • Carbunco (ántrax).

• Segunda línea para infecciones:

  • Intraabdominales.

  • Pulmonares.

  • Cutáneas.

  • Urinarias.

• High yield: usar dosis altas cuando se trata Pseudomonas.

Pregunta: ¿Qué diferencia a levofloxacina de ciprofloxacina?

• Cobertura similar contra gramnegativos, incluyendo Pseudomonas.

• Mayor actividad contra Streptococcus pneumoniae.

• Primera línea para neumonía adquirida en la comunidad (NAC).

• Segunda línea para Stenotrophomonas maltophilia.

: ¿Cuáles son las principales indicaciones y limitaciones de moxifloxacina?

• Mayor actividad contra:

  • Grampositivos (S. pneumoniae).

  • Anaerobios gramnegativos.

  • Mycobacterium spp.

• Indicaciones:

  • Neumonía adquirida en la comunidad.

  • Infecciones intraabdominales leves-moderadas.

  • Segunda línea para tuberculosis sensible.

• No usar en neumonía hospitalaria por mala cobertura frente a Pseudomonas aeruginosa.

• Evitar si hubo exposición a fluoroquinolonas en los últimos 3 meses (↑ resistencia de Bacteroides fragilis).

¿Cuál es la principal indicación de gemifloxacina?

• Tratamiento de infecciones respiratorias adquiridas en la comunidad.

• High yield: solo está disponible en formulación oral.

¿Qué caracteriza a delafloxacina?

• Mejor actividad contra cocos grampositivos.

• Cubre:

  • SARM (MRSA).

  • Enterococcus spp.

• Indicación principal:

  • Infecciones bacterianas agudas de piel y tejidos blandos.

• Disponible en formulación intravenosa y oral.

¿Cuál es la función del ácido fólico en la célula?

Es una coenzima esencial para la síntesis de:

• ADN

• ARN

• Algunos aminoácidos

➡ Sin folato, las células no pueden crecer ni dividirse.

¿Cuál es la diferencia entre el metabolismo del folato en humanos y bacterias?

• Humanos: obtienen folato de la dieta y lo convierten en ácido tetrahidrofólico (THF).

• Bacterias: sintetizan folato de novo, ya que son impermeables a los derivados del folato.

High yield: Esta diferencia permite la toxicidad selectiva de los antagonistas del folato.

¿Cuál es el mecanismo de acción de las sulfonamidas?

Inhiben la síntesis de folato de novo en las bacterias, bloqueando la formación de ácido dihidrofólico.

➡ Impiden la síntesis de ADN y ARN.

¿Cuál es el mecanismo de acción del trimetoprim?

Inhibe la dihidrofolato reductasa bacteriana, evitando la conversión de:

Ácido dihidrofólico (DHF) → Ácido tetrahidrofólico (THF).

➡ Bloquea la síntesis de ADN bacteriano.

¿Por qué cotrimoxazol (TMP-SMX) es sinérgico y más eficaz que cada fármaco por separado?

• Sulfametoxazol: inhibe dihidropteroato sintasa (PABA → ácido dihidrofólico).

• Trimetoprim: inhibe dihidrofolato reductasa (ácido dihidrofólico → ácido tetrahidrofólico).

➡ Resultado: bloqueo secuencial de la síntesis de ADN bacteriano.

¿Cuáles son las principales indicaciones clínicas de cotrimoxazol (TMP-SMX)?

• ITU.

• Infecciones respiratorias.

• Pneumocystis jirovecii (tratamiento y profilaxis).

• Nocardia (fármaco de elección).

• Stenotrophomonas maltophilia (fármaco de elección).

• SARM (MRSA) comunitario → infecciones cutáneas.

• Listeria monocytogenes.

• Salmonella.

• Toxoplasmosis (alternativa).

¿Qué ventajas farmacocinéticas tiene cotrimoxazol?

• Buena absorción oral.

• También disponible IV (neumonía grave por Pneumocystis jirovecii).

• Excelente penetración al SNC.

• Trimetoprim alcanza altas concentraciones en próstata, útil para prostatitis.

• Ambos se eliminan principalmente por vía renal.

¿Por qué la resistencia es menos frecuente con cotrimoxazol que con sus componentes por separado?

Porque la bacteria necesita desarrollar resistencia simultánea frente a:

1. Sulfametoxazol.

2. Trimetoprim.

➡ Aun así, existe resistencia importante, especialmente en E. coli.

¿Cuáles son los efectos adversos más importantes de cotrimoxazol?

• Náuseas y vómitos.

• Exantema cutáneo.

• Toxicidad hematológica (anemia megaloblástica, leucopenia, trombocitopenia).

• Hiperpotasemia (por trimetoprim).

• Reacciones de hipersensibilidad graves (p. ej., síndrome de Stevens-Johnson).

• Cristaluria y nefrotoxicidad (por sulfonamidas).

¿Cuál es el mecanismo de acción principal del trimetoprim?

Inhibe la enzima dihidrofolato reductasa bacteriana, evitando la conversión de dihidrofolato → tetrahidrofolato, necesario para la síntesis de ADN y proteínas bacterianas.

¿Por qué trimetoprim tiene toxicidad selectiva contra bacterias?

Porque tiene mayor afinidad por la dihidrofolato reductasa bacteriana que por la enzima humana.

¿Qué tipo de actividad antimicrobiana tiene trimetoprim?

Principalmente bacteriostática, al inhibir procesos esenciales de crecimiento bacteriano.

¿Cómo se compara la potencia de trimetoprim con las sulfonamidas?

Trimetoprim es aproximadamente 20–50 veces más potente que las sulfonamidas.

¿Cuáles son las principales aplicaciones clínicas de trimetoprim solo?

• Infecciones urinarias.

• Prostatitis bacteriana.

(Aunque actualmente se prefieren fluoroquinolonas o TMP-SMX en muchos casos).

¿Por qué trimetoprim es útil en prostatitis?

Porque al ser una base débil alcanza altas concentraciones en líquidos prostáticos ácidos.

¿Cuál es el mecanismo principal de resistencia a trimetoprim?

Alteración de la dihidrofolato reductasa bacteriana, disminuyendo la afinidad del fármaco por su objetivo.

Otros

• Bombas de eflujo.

• Disminución de permeabilidad bacteriana al fármaco.

¿En qué tejidos alcanza concentraciones importantes trimetoprim?

• Próstata.

• Líquidos vaginales.

• Líquido cefalorraquídeo.

• Tejidos corporales ampliamente.

¿Cómo se elimina trimetoprim?

Principalmente por vía renal; aproximadamente 60–80% se excreta sin cambios en la orina.

¿Qué efecto hematológico puede producir trimetoprim y por qué?

Puede causar:

• Anemia megaloblástica.

• Leucopenia.

• Granulocitopenia.

Por interferencia con el metabolismo del ácido fólico.

¿Cómo se trata la toxicidad hematológica causada por trimetoprim?

Con ácido folínico (leucovorina), porque las células humanas pueden utilizarlo, pero las bacterias no.

Qué alteración electrolítica puede producir trimetoprim?

Hiperpotasemia, debido a su efecto ahorrador de potasio.

¿Qué pacientes tienen mayor riesgo de hiperpotasemia con trimetoprim?

Pacientes que reciben:

• IECA.

• Otros fármacos ahorradores de potasio.

• Dosis altas de trimetoprim.

¿Cuál es el mecanismo de acción de las sulfonamidas?

R: Son análogos del ácido p-aminobenzoico (PABA) que inhiben competitivamente la enzima dihidropteroato sintetasa, bloqueando la síntesis bacteriana de ácido dihidrofólico. Son bacteriostáticas.

¿Por qué las sulfonamidas tienen toxicidad selectiva contra bacterias?

R: Porque las bacterias necesitan sintetizar folato de novo a partir de PABA, mientras que los humanos obtienen folato de la dieta y no poseen la vía de síntesis bacteriana.

P: ¿Qué microorganismos cubren las sulfonamidas?

ienen actividad contra:

• Enterobacteriaceae

• Haemophilus influenzae

• Streptococcus

• Staphylococcus

• Nocardia

Además, sulfadiazina + pirimetamina es tratamiento preferido para toxoplasmosis.

¿Qué microorganismos son naturalmente resistentes a las sulfonamidas?

: Las bacterias que pueden obtener folato del ambiente, ya que no dependen de la síntesis de folato inhibida por estos fármacos.

P: ¿Cuáles son los principales mecanismos de resistencia a sulfonamidas?

R:

1. Alteración de la dihidropteroato sintetasa.

2. Disminución de la permeabilidad celular al fármaco.

3. Mayor producción de PABA.

¿Cómo se absorben las sulfonamidas?

La mayoría tienen buena absorción oral. La excepción es sulfasalazina, que permanece en el intestino y se utiliza en enfermedades inflamatorias intestinales.

¿Cuál es el uso de sulfasalazina y por qué no se absorbe?

Se usa para enfermedades inflamatorias intestinales crónicas. La flora intestinal la divide en:

• Sulfapiridina

• 5-aminosalicilato (5-ASA) → responsable del efecto antiinflamatorio.

¿Cómo se distribuyen las sulfonamidas en el organismo?

Se unen a albúmina plasmática, tienen amplia distribución, penetran el líquido cefalorraquídeo y atraviesan la placenta.

P: ¿Cómo se metabolizan y eliminan las sulfonamidas?

• Metabolismo: acetilación hepática.

• Eliminación: filtración glomerular y secreción renal.

• Requieren ajuste de dosis en insuficiencia renal.

Cómo producen cristaluria las sulfonamidas?

: Sus metabolitos acetilados pueden precipitar en orina ácida o neutra, formando cristales que pueden causar nefrotoxicidad.

P: ¿Cómo se previene la cristaluria inducida por sulfonamidas?

• Buena hidratación.

• Alcalinización de la orina → aumenta la ionización y disminuye la precipitación.

¿Qué reacciones de hipersensibilidad pueden producir las sulfonamidas?

• Exantema cutáneo.

• Angioedema.

• Síndrome de Stevens-Johnson.

¿Qué alteraciones hematológicas pueden producir las sulfonamidas?

• Anemia hemolítica (especialmente en déficit de G6PD).

• Granulocitopenia.

• Trombocitopenia.

• Agranulocitosis.

• Anemia aplásica.

¿Por qué las sulfonamidas pueden causar kernícterus en neonatos?

Desplazan la bilirrubina de la albúmina, aumentando bilirrubina libre que atraviesa la barrera hematoencefálica inmadura y causa daño cerebral.

P: ¿Con qué fármacos interactúan las sulfonamidas aumentando su efecto?

• Warfarina: inhibición CYP2C9 + desplazamiento de albúmina → ↑ anticoagulación.

• Metotrexato: ↑ concentración por desplazamiento proteico.

• Fenitoína: ↑ niveles séricos.

¿Cuáles son las principales contraindicaciones de las sulfonamidas?

• Neonatos y lactantes <2 meses.

• Embarazo a término.

• Uso simultáneo con metenamina (riesgo de cristalización).

¿Qué sulfonamida tópica se utiliza en quemaduras y cuál es su ventaja?

Sulfadiazina de plata, porque previene colonización bacteriana y reduce sepsis asociada a quemaduras.

¿Contra qué infecciones se utiliza cotrimoxazol?

• Infecciones urinarias.

• Infecciones respiratorias.

• Pneumocystis jirovecii.

• Toxoplasmosis.

• Listeria monocytogenes.

• Salmonella.

¿Contra qué microorganismos importantes tiene actividad cotrimoxazol?

• Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA).

• Nocardia (fármaco de elección).

• Stenotrophomonas maltophilia (fármaco de elección).

¿Dónde se concentra especialmente trimetoprim y qué importancia clínica tiene?

: Se concentra en líquidos prostáticos ácidos, permitiendo su uso en el tratamiento de prostatitis bacteriana.

Qué componente de cotrimoxazol es responsable principalmente de la hiperpotasemia?

R: Trimetoprim, debido a su efecto ahorrador de potasio similar al de la amilorida.

¿Por qué cotrimoxazol es útil contra Pneumocystis jirovecii?

R: Porque inhibe la síntesis de folato del microorganismo mediante el bloqueo secuencial de sulfametoxazol y trimetoprim.

P: ¿Qué antimicrobianos urinarios pueden utilizarse debido a sus altas concentraciones en orina?

• Metenamina

• Nitrofurantoína

• Fosfomicina

Se utilizan para tratamiento o prevención de recurrencias de infecciones urinarias.

P: ¿Cuál es el mecanismo de acción de la metenamina?

R: En orina ácida (pH ≤ 5.5) se hidroliza y produce formaldehído, el cual desnaturaliza proteínas y ácidos nucleicos bacterianos causando muerte celular.

P: ¿Qué condición es necesaria para que la metenamina sea bactericida?

R: Mantener la orina ácida para favorecer la producción de formaldehído.

P: ¿Por qué se combina metenamina con ácido hipúrico?

R: Para mantener la acidez urinaria y aumentar la formación de formaldehído activo.

P: ¿Cuál es el uso principal de la metenamina?

R: Tratamiento supresor crónico para disminuir la frecuencia de infecciones urinarias recurrentes.

P: ¿Contra qué microorganismos es activa la metenamina?

Principalmente contra:

• E. coli

• Enterococcus

• Staphylococcus

También tiene cierta actividad contra:

• Proteus

• Pseudomonas aeruginosa (requiere orina ácida).

¿Cuál es la principal ventaja de la metenamina respecto a resistencia bacteriana?

Tiene poca capacidad de seleccionar microorganismos resistentes porque actúa mediante formaldehído, un agente inespecífico.

P: ¿Cómo se elimina la metenamina hacia la orina?

Por:

• Filtración glomerular.

• Secreción tubular.

P: ¿En qué pacientes debe evitarse la metenamina?

En pacientes con insuficiencia hepática, debido a la producción de amoniaco durante su metabolismo.

P: ¿Cuál es el efecto adverso más frecuente de la metenamina?

R: Alteraciones gastrointestinales.