Inmuno

Flashcards inmuno

Qué es un patógeno primario?

microorganismos capaces de causar una enfermedad en individuos sanos, sin que se requiera una predisposicion previa

¿Qué es un patógeno oportunista?

Microorganismo que normalmente no causa enfermedad en personas sanas, pero puede producirla cuando las defensas del organismo están disminuidas o existe alguna alteración que favorece su crecimiento.

¿Qué es la flora normal?

Microorganismos patógenos que no suelen causar enfermedad, excepto que estén en órganos donde no deben estar.

¿Qué es la fórmula leucocitaria?

Es cómo se distribuyen los distintos tipos de leucocitos en la sangre, un porcentaje puede parecer normal pero la cantidad absoluta puede estar aumentada o disminuida según el número total de leucocitos.

¿Qué indica la fórmula absoluta?

Cuántas células de cada tipo hay realmente por unidad de volumen de sangre (células/µL)

¿Qué indica la fórmula relativa?

Qué porcentaje del total de leucocitos corresponde a cada tipo celular (ej: Neutrófilos 60%, Linfocitos 30%, Monocitos 6%, Eosinófilos 3%, Basófilos 1%).

¿Qué son los órganos linfáticos primarios?

Lugar donde se generan y maduran las células del sistema inmune. Son: médula ósea y timo.

¿Rol de la médula ósea en relación al sistema inmune?

Produce linfocitos B. Al madurar, el linfocito B adquiere un receptor capaz de reconocer un antígeno (BCR o complejo receptor B)

¿Rol del timo?

Produce linfocitos T. Al madurar, el linfocito T adquiere un receptor capaz de reconocer un antígeno (TCR o complejo receptor T, que reconoce Ag)

Qué son los órganos linfáticos secundarios?

Lugar donde efectivamente se induce la respuesta inmune. Son: ganglios linfáticos, bazo, tejido linfático asociado a mucosas, amígdalas y adenoides.

Qué ocurre en los órganos linfáticos secundarios?

Van a interactuar 2 células: una presenta el antígeno y la otra que reconocerá o no el antígeno presentado.

Especificidad: innata vs. adaptativa

Innata: no es antígeno-específica, reconoce motivos conservados (aunque tiene cierto grado de especificidad). Adaptativa: respuesta antígeno-específica.

Velocidad de respuesta: innata vs. adaptativa

Innata: respuesta inmediata, su función es ganar tiempo hasta que llegue la adaptativa. Adaptativa: existe un lapso de tiempo entre exposición y respuesta.

Clonalidad: innata vs. adaptativa

Innata: no es clonal (la célula generada no genera otra igual). Adaptativa: es clonal (una vez activada, genera células iguales)

Memoria inmunológica: innata vs. adaptativa

Innata: no genera memoria clásica, pero tiene "memoria de entrenamiento" por cambios epigenéticos (trained immunity). Adaptativa: la exposición genera memoria inmunológica.

Estrategia de reconocimiento: innata vs. adaptativa

Innata: receptores que reconocen motivos moleculares conservados en grandes grupos de microorganismos. Adaptativa: receptores antigénicos que reconocen motivos exclusivos de cada microorganismo particular.

¿Cuáles son las barreras de la inmunidad innata?

Físicas (piel) y químicas (mucosa, cutis, etc.).

¿Cuáles son los componentes celulares de la inmunidad innata?

Neutrófilos, monocitos (se convierten en macrófagos al migrar a tejidos), células NK, LB1, LTγδ, mastocitos, CD inmadura, linfocitos innatos, RRP (receptores de reconocimiento de patrones).

¿Qué característica especial tienen las células NK?

No se pueden identificar en estudios normales de sangre.

¿Qué característica tienen los mastocitos?

No están en la sangre; tienen histamina que actúa sobre el endotelio vascular.

componentes humorales de la inmunidad innata

Sistema de complemento, proteínas de fase aguda, citocinas y quimiocinas.

Qué son los PAMPs?

Patrones Moleculares Asociados a Patógenos: estructuras moleculares muy conservadas y presentes en grandes grupos de microorganismos patógenos.

Características de los PAMPs

Son patrimonio de los microorganismos (no del huésped); esenciales para la existencia y patogenicidad bacteriana; estructuras invariantes compartidas por distintas clases de microorganismos; existen PAMPs bacterianos y virales.

Ejemplos de PAMPs

LPS, peptidoglicano, ácido lipoteicoico, manosa de oligosacáridos microbianos, ADN con motivos CpG no metilados, ARN doble cadena.

Qué son los DAMPs?

Patrones Moleculares Asociados a Daño; reconocidos por los RRP; usualmente están ocultos dentro de la célula y se liberan cuando la célula muere (necrosis) por ruptura celular.

Ejemplos de DAMPs

ATP fuera de lugar, HSP, ADN mitocondrial, cristales de urato monosódico.

¿Por qué varios receptores reconocen el mismo DAMP?

Para asegurar que siempre se pueda responder ante el daño.

Apoptosis vs necrosis en relación a DAMPs

Apoptosis: DAMPs permanecen ocultos, la célula es eliminada por fagocitosis sin inducir inflamación. Necrosis: la célula explota, se liberan DAMPs, son reconocidos por RRP y se activa la respuesta inflamatoria.

Qué es la necroptosis?

Muerte celular por señales de estrés.

Qué es la piroptosis?

Muerte celular por infección/inflamación; libera IL-1 e IL-18.

Cómo actúa el sistema de complemento en el reconocimiento de PAMPs?

Opsoniza a los microorganismos reconocidos por receptores de opsoninas; cuando el receptor reconoce el complejo opsonina-microorganismo, este es internalizado y degradado. Tiene 3 formas de activación

Cuales son las 3 vias de activación del sistema complemento? Por que son 3?

1. Vía clásica, vía de las lectinas y vía alterna. El sistema de complemento puede activarse por 3 vías distintas, que difieren en el disparador inicial pero convergen en el mismo resultado final (formación de una C3 convertasa y luego el complejo de ataque a la membrana).

2. Se necesitan varias formas de activación porque existen miles de organismos que constantemente intentan vencer la respuesta inmune, entonces el sistema necesita múltiples "puertas de entrada".

describir via clásica

• Se activa por la formación del complejo inmune antígeno-anticuerpo (es decir, requiere que ya haya anticuerpos específicos unidos al patógeno).

• Este complejo antígeno-anticuerpo da lugar a la formación de una C3 convertasa.

• Al depender de anticuerpos, es la única de las tres vías que forma parte, en sentido estricto, de un mecanismo "adaptativo" que dispara un efector innato.

Describir via de las lectinas

• Se activa cuando una proteína de unión a manosa (MBL, mannose-binding lectin) se une a la pared del microorganismo (a residuos de manosa presentes en su superficie).

• Esta unión activa un complejo similar a C1 (de la vía clásica), que también termina formando una C3 convertasa.

• La proteína de unión se libera durante un proceso infeccioso, como parte de la respuesta de fase aguda:

  • Los macrófagos, al detectar el patógeno, producen citocinas: IL-1 (actúa sobre el endotelio vascular), IL-6 (actúa sobre el hígado) y TNF-α.

  • La IL-6 activa al hígado para que produzca proteínas de fase aguda, entre ellas la proteína de unión a manosa.

  • Esta proteína circula, se une al microorganismo, y activa la vía de las lectinas.

• Es una vía que no depende de anticuerpos preformados, por eso puede actuar más temprano en una primera infección.

Describir via alterna

• Se activa de manera espontánea (sin necesidad de anticuerpos ni de lectinas), simplemente por la presencia de sustancias "raras" sobre la superficie de las células, como las levaduras.

• Genera una C3 convertasa diferente a la de las otras dos vías (distinta composición molecular), pero que cumple la misma función.

• Es la vía más antigua evolutivamente y actúa como un mecanismo de vigilancia constante y de bajo umbral.

Punto de convergencia entre las 3 vías de activación del sistema complemento

Todas terminan formando un complejo lítico (MAC, complejo de ataque a la membrana), que se ensambla así:

C3 convertasa → C3a + C3b → el C3b se une a la C3 convertasa y forma la C5 convertasa → C5 en C5a + C5b → C5b se une a C6, C7, C8 y C9, formando el complejo MAC (chiche)

→ este complejo forma un poro en la membrana del patógeno, generando desestabilización osmótica y provocando la lisis de la célula (por ejemplo, de una bacteria).

Cómo funcionan los receptores de Fc?

El microorganismo puede ser opsonizado por anticuerpos, formando el complejo inmune antígeno-anticuerpo (región Fab); el complejo es reconocido por receptores Fc, que lo internalizan; una vez dentro, el patógeno (y el anticuerpo) se degradan.

Qué son los RRP (Receptores de Reconocimiento de Patrones)?

Reconocen estructuras moleculares altamente conservadas de patógenos (PAMPs) y también pueden reconocer DAMPs.

Dónde se localizan los RRP?

En membranas celulares (patógenos extracelulares), en endosomas (invasores intracelulares) y en citoplasma.

Cuáles son las 4 familias de RRP y dónde se ubican?

TLR (membrana/endosomas), NLR (citosol), CLR (membrana), RLR (citosol).

Receptores tipo Toll (TLR): ubicación y mecanismo

Se encuentran en membrana plasmática o endosomas. No son endocíticos: mandan señal intracelular para activar genes proinflamatorios

Qué produce la unión de TLR con PAMPs?

Citoquinas pro-inflamatorias e IFN tipo I (que secretan y activan a las NK).

Receptores tipo NOD (NLR): ubicación y función

Se encuentran en citosol; pueden reconocer PAMPs y DAMPs.

Activación por NOD2

Activa el factor de transcripción NF-kB, que induce la producción de citoquinas inflamatorias.

Qué forma NLRP3?

Forma inflamosomas (complejo proteico) que inducen piroptosis y activan citoquinas como pro-IL-1β y pro-IL-18.

Implicancia médica de NOD2 y NLRP1

Mutación en NOD2: predisposición a enfermedad de Crohn. Mutación en NLRP1: vitíligo.

Qué se necesita para producir IL-1β activa

Señales mediadas por los TLR (TLR4) y también por los NLR (NALP3), para tener finalmente una citocina activa.

Receptores tipo Lectina (CLR): ubicación y función

En membrana plasmática y algunos fluidos biológicos; reconocen motivos de carbohidratos que habitualmente no están en células del huésped.

Receptores tipo Rig (RLR): ubicación y función

En el citosol; reconocen ARN y promueven la producción de interferón tipo I.

Receptores scavenger (basureros): función

Se expresan en membrana celular, reconocen un grupo heterogéneo de ligandos y fagocitan moléculas no reconocidas por otros receptores.

Qué son los RRP secretados y cuáles son

RRP que no solo están en membrana sino también secretados al medio extracelular: colectinas (lectina de unión a manosa, surfactantes pulmonares A y D), pentraxinas (proteína C reactiva, marcador de inflamación), ficolinas (L y H).

Cómo se reconoce un virus en el sistema inmune?

A través de la detección de ácidos nucleicos, mediante TLRs, RLR, NLR y ALR, que inducen producción de interferón tipo I ante ARN viral.

Qué hace el interferón tipo I?

Interfiere con la infección viral: sale de la célula infectada y actúa en células vecinas no infectadas, generando un estado que impide que el virus las infecte.

Receptores virales

TLR, RLR, NLR y ALR

¿Cómo se reconoce un virus en el sistema inmune?

A través de la detección de ácidos nucleicos, mediante TLRs, RLR, NLR y ALR, que inducen producción de interferón tipo I ante ARN viral.

¿Qué hace el interferón tipo I?

Interfiere con la infección viral: sale de la célula infectada y actúa en células vecinas no infectadas, generando un estado que impide que el virus las infecte.

Receptores virales por tipo

TLR: TLR3, TLR7, TLR8, TLR9. RLR: RIG-1 y MDA5. NLR y ALR: NLRP3, AIM2, IFI16.

Secuencia general de activación del complemento

1) Se activa el complemento; 2) las opsoninas recubren la bacteria; 3) la célula tiene receptores para esas opsoninas que reconocen al microorganismo y generan la respuesta.

CR1 (CD35): ligandos, actividad, distribución

Ligandos: C3b, C4b. Actividad: bloquea la formación de C3 convertasa; se une a complejos inmunes sobre células. Distribución: eritrocitos, neutrófilos, monocitos, macrófagos, eosinófilos, CFD, LB y algunos LT.

CR2 (CD21): ligandos, actividad, distribución

Ligandos: C3d, C3dg, iC3b. Actividad: parte del correceptor del BCR; se une al EBV. Distribución: LB, FDC (células dendríticas foliculares), algunos LT.

CR3 (CD11b/18) y CR4 (CD11c/18): ligando y función

Ligando: iC3b. Función: receptores de adhesión celular, facilitan la extravasación de neutrófilos a tejidos inflamados/infectados. Distribución: monocitos, macrófagos, neutrófilos, NK, algunos LT.

C3a/C4a (anafilatoxinas): función

Inducen la degranulación de mastocitos y basófilos. Distribución: mastocitos, basófilos y granulocitos.

C5a: función y distribución

Induce degranulación de mastocitos y basófilos. Distribución: mastocitos, basófilos, granulocitos, monocitos, macrófagos, plaquetas, células endoteliales.

Secuencia del mecanismo de los receptores Fc

1) Infección por bacteria extracelular; 2) opsonización de la bacteria por anticuerpos y reconocimiento por RFc; 3) internalización y fagocitosis del complejo antígeno-anticuerpo por RFc.

RFcγI (CD64): afinidad y detalle

Alta afinidad. Para Fc de IgG.

RFcγII (CD32): afinidad y detalle

Baja afinidad. Para Fc de IgG. En macrófagos/monocitos → fagocitosis, citocinas. En LB → activa la respuesta humoral (Ac).

RFcγIII (CD16): detalle

Reconoce IgG e IgE.

¿Qué receptores tienen las NK en su membrana?

Receptores de activación y de inhibición; reciben constantemente señales de distintas células del organismo.

Función de las NK

Antiviral y antitumoral.

¿Por qué no se identifican en estudios normales de sangre? ¿Cómo se identifican?

No hay un marcador único en hemogramas de rutina; se identifican por marcadores de superficie (CD): las NK expresan CD56 y CD16 (aunque no son específicos, algunos monocitos también los tienen).

Balance de señales en NK

Si señales de activación > inhibición → se activan y cumplen citotoxicidad. Si inhibición > activación → la NK no se activa.

Mecanismo de activación de NK ante células infectadas

El virus altera algo en la célula blanco → las NK reciben más señales de activación → se activan.

Receptores activadores de las NK

NCRs (NKp30, NKp46, NKp44), NKG2D, CD94/NKG2C, KIR2DS, KIR3DS.

Receptores inhibidores de las NK

KIR2DL, KIR3DL, CD94/NKG2A, CD85.

¿Por qué es necesario reconocer células apoptóticas?

Además de reconocer patógenos o daño, hay que reconocer células apoptóticas; su fagocitosis produce citocinas antiinflamatorias (IL-10) para garantizar limpieza sin dañar tejidos sanos.

Fosfatidilserina: ubicación normal y receptor que la reconoce

Normalmente en la membrana interna, se transloca a la externa en apoptosis. Reconocida por TIM1, TIM2, RAGE; también MERTK+proteína S; y receptor αβ5 integrina + MFGE8.

Calreticulina: ubicación normal y receptor que la reconoce

Proteína del retículo endoplásmico que se transloca a la membrana externa. Reconocida por CD91 (receptor tumb).

Señales "do not eat me": CD47, CD31, CD24

CD47 → reconocida por SIRPα. CD31 → homodimerización con CD31 de los fagocitos. CD24 → reconocida por SIGLEC10.

¿Qué tipos de receptores de reconocimiento tiene un fagocito?

Para Fc, para complemento, de citocinas, de quimiocinas, y de scavenger. Todos activan los mecanismos efectores de la respuesta inmune innata.

¿Qué efectos genera la activación de las células de la inmunidad innata?

Producción de citocinas y quemocinas, citotoxicidad, quimiotaxis, producción de IRO (radicales de oxígeno), liberación de enzimas, producción de lípidos bioactivos, fagocitosis.

¿Qué es el sistema de complemento?

Cascada proteolítica formada por más de 50 proteínas diferentes que funciona como cascada de activación, formando un poro en la membrana del lugar donde se activa, generando desestabilización osmótica que revienta la célula (ej. bacteria).

Función 1 del complemento: proceso inflamatorio

Activación y reclutamiento de leucocitos mediante factores quimiotácticos C3a y C5a (quimioatractantes); actúan sobre mastocitos provocando degranulación (histamina → vasodilatación → rodamiento leucocitario → reclutamiento de neutrófilos y monocitos → inflamación: calor, tumor, rubor, dolor).

Función 2 del complemento: citotoxicidad

Facilita la citólisis mediante la formación del complejo de ataque lítico (MAC), que desestabiliza y rompe la membrana del microorganismo, destruyéndolo.

Función 3 del complemento: potenciar respuesta humoral

Facilita la activación de linfocitos B (centroblasto → centrocito → plasmoblasto → plasmocito). El LB recibe 2 señales: BCR (reconoce antígeno) y CR2 (reconoce la opsonina C3b).

Función 4 del complemento: opsonización

La opsonina se une al microbio (lo marca); la célula fagocítica reconoce el receptor unido al microbio, lo internaliza y degrada.

Función 5 del complemento: depuración de inmunocomplejos

La vía clásica opsoniza los inmunocomplejos: C3b los recubre e interactúa con CR1 de eritrocitos; los eritrocitos transportan los inmunocomplejos a macrófagos del bazo e hígado, donde son destruidos.

Vía clásica de activación del complemento

Se activa por la formación del complejo inmune antígeno-anticuerpo, que da lugar a una C3 convertasa.

Vía de las lectinas de activación del complemento

Se activa cuando una proteína de unión a manosa se une a la pared del microorganismo y activa un complejo similar a C1 que forma una C3 convertasa.

¿Cómo sale la proteína de unión a manosa durante un proceso infeccioso?

Macrófagos producen citocinas: IL-1 (actúa sobre endotelio vascular), IL-6 (activa el hígado, que produce proteínas de fase aguda incluyendo la proteína de unión a manosa), y TNF-α.

Vía alterna de activación del complemento

Se activa espontáneamente por presencia de sustancias raras (ej. levaduras) sobre la superficie de células, generando una C3 convertasa diferente pero con la misma función.

¿Qué se forma al final, cualquiera sea la vía?

Un complejo lítico (MAC), que produce la muerte celular del objetivo.

¿Por qué existen varias vías de activación del complemento?

Porque hay miles de organismos que constantemente quieren vencer la respuesta inmune.

Secuencia molecular del complemento (esquema)

Vía clásica / vía de lectinas / vía alterna → C3 convertasa → C3 → C3a + C3b; C3b + C3 convertasa → C5 convertasa → C5 → C5a + C5b; C5b + C6 + C7 + C8 + C9 → C5b6789 (MAC) → lisis de células y bacterias.

¿Qué son las quimiocinas?

Son un tipo de citocinas, inducidas por PAMPs y DAMPs que interactúan con los RRP.

Clasificación estructural de las citocinas

Hematopoyéticas, factores de transcripción tumoral, quimiocinas. Actúan de manera local y sistémica.

Las 3 citocinas proinflamatorias más importantes (inflamación local)

IL-1, IL-6, TNF.

IL-1: producción y tipos

Producida por macrófagos y neutrófilos, entre otros. Hay dos tipos: alfa y beta.

IL-6: efectos

Tiene efectos locales y sistémicos: induce la síntesis hepática de mediadores inflamatorios en el hígado, estimula la producción de neutrófilos en médula ósea y promueve la diferenciación de linfocitos T cooperadores productores de IL-17.

TNF: función y producción

Mediador de la respuesta inflamatoria aguda a bacterias y otros microbios infecciosos; producido por macrófagos (estimulados por PAMP/DAMP) y células dendríticas, entre otros.

Efectos de IL-1, IL-6, TNF en inflamación local

Aumento de expresión de moléculas de adhesión, extravasación de leucocitos, aumento de la permeabilidad vascular, acceso a proteínas de fase aguda, mayor drenaje de ganglios linfáticos.