💊11. ea. Antivirális szerek

C5, C6, C7

Kötelező hatóanyagok - Herpes vírusokra ható szerek. Influenza elleni szerek. Corona és egyéb vírusokra ható szerek

(Val)aciclovir

(Val)ganciclovir

Foscarnet

Oseltamivir

Ribavirin

Palivizumab

Letermovir

Remdesivir

Nirmatrelvir

Kötelező hatóanyagok - HIV ellen ható szerek

Zidovudin

Lamivudin

Tenofovir

Emtricitabin

Abacavir

Etravirin

Darunavir

Ritonavir

Dolutegravir

Lenacapavir

Kötelező hatóanyagok - Hepatitis vírusok ellen ható szerek

(PEG)-interferon-alfa

Entecavir

Tenofovir

Sofosbuvir

Grazoprevir

Glecaprevir

Velpatasvir

Elbasavir

Antivirális szerek csoportosítása támadáspont szerint

Belépésgátlók: HIV, HDV

Uncoating gátlók: influenza (Amantadin)

DNS/RNS szintézis gátlók: HSv, VZV, HIV, HBv, SARS-2

• Nukleozid/nukleotid analógok (ezek a legjobbak)

• Nem kompetitív gátlók: CMV, HIV

• NS5A komplex gátlók: HCV

Nukleinsav processzálás gátlása

Fehérje processzálás gátlása

Virion felszabadulás gátlása

Immunológiai hatásmód

Nukleozid/nukleotid analógok jellemzői

Máig ezek a leghatékonyabbak

Trifoszfát formában hatnak -› 2-3 foszforilációs lépés kell az aktiválásukhoz

Változó szelektivitást mutatnak a virális enzimek irányában

Nukleinsav processzálás gátlása által ható anyagok

Integráz gátlás: HIV

Termináz (DNS hasítás) gátlás: CMV

Fehérje processzálás gátlása átlal ható szerek

Proteáz gátlása: HIV, HCV, SARS-2

Virion felszabadulás gátlása által ható szerek

Neuraminidáz gátlás: infuenza

Immunulógiai hatásmódú anyagok

Interferon-alfa: HBV

Imiquimod: HPV

Palivizumab: RSV

Bamlanivimab: SARS-2

stb.

Rezisztencia az intivirális gyógyszerekkel szemben

A vírusok általában igen gyorsan képesek mutálni, RNS vírusok gyorsabban

Ha egy adott mutáció már jelen van, az antivirális szer képes ezt kiszelektálni

Rezisztencia létrejöttében fontos faktorok

Viral load (vírusszám)

Viral fitness

Antiviral Potency

Genetikai barrier

Az immunrendszer állapota

Viral load

“Vírusszám”

Sok vírus esetén nagyobb a valószínűség a rezisztencia kialakulására

Viral fitness

Általában a mutáns vírusok rosszabbul szaporodnak

Az adott szer kiszelektálja őket

Másodlagos kompenzáló mutáció helyreállítja a fitséget

Antiviral Potency

Mennyire gyorsan gátolja meg az adott szer a szaporodást

Kis potenciájú szer nem szelektál

Nagy potenciálú szer nem enged szaporodni (és mutálódni)

A közepes szint jelent gondot

Genetikai barrier

Mennyi mutáció kell ahhoz, hogy az adott szernek megszűnjön a gátló hatása

Herpes vírusok ellen ható szerek: HSV-1, HSV-2 és VZV ellen

Aciclovir

Valaciclovir

Valaciclovir jellemzői

HSV-1, HSV-2, VZV ellen hat

Guanozid analóg, egy valil-észter prodrug

Az első foszforillációs lépést csak a virális timidilát-kináz képes végrehajtani

• Csak fertőzőtt sejtekben aktiválódik

• 100%os szelekció, specificitás

A trifoszfát is szelektív a virális DNS polimeráz ellen (de mindegy, mert már az első lépés kiszűri)

P.o. adagolás

Specificitás miatt keskeny spektrum

Aciclovir jellemzői

HSV-1, HSV-2, VZV ellen hat

Guanozid analóg

Az első foszforillációs lépést csak a virális timidilát-kináz képes végrehajtani

• Csak fertőzőtt sejtekben aktiválódik

• 100%os szelekció, specificitás

A trifoszfát is szelektív a virális DNS polimeráz ellen (de mindegy, mert már az első lépés kiszűri)

P.o., i.v., lokális adagolás

Az ACV kezelés nem eliminálja a vírust az érző ganglionokból

Specificitás miatt keskeny spektrum

Aciclovir kinetika

Orális hozzáférhetőség 15%

Szekrétumokba és KIR-be jól penetrál (ha már bentvan mindenhova eljut

Renális elimináció (filtráció és szekréció),

T_1/2 2,5-3h

Valaciclovir kinetika

Orális hozzáférhetőség 54-70% (az észteresítés miatt jobb)

Szekrétumokba és KIR-be jól penetrál (ha már bentvan mindenhova eljut)

Renális elimináció (filtráció és szekréció),

T_1/2 2,5-3h

Val/Aciclovir mellékhatások

Minimális

Fejfájás, hányinger, hányás előfordulhat

Krisztalluria elkerülésére fokozott hidráció javasolt

Nem teratogén: terhesség esetén javasolt az adása vertkális transzmisszió megelőzésére

Val/Aciclovir indikációk

HSV és VZV fertőzés immunszuprimált emberben

Herpes encephalitis

Neonatalis herpes (iv.),

Disszeminált és ophtalmicus zoster

Súlyos primer genitális herpes

Recurrens genital herpes (po.)

Labialis herpes (lokál)

Herpes keratitisz (kombinált lokális (szemkenőcs) és orális kezelés)

Immunszuprimáltak esetén indokolt tartós (val)ACV profilaxis és nagy dózisú valaciclovir használható CMV profilaxisra

Aciclovir rezisztencia

Normál immunstátusz esetén 1%

Immunszupprimáltakban 3,5-10%, cs.v. transzplantnál 25% is lehet, Herpes keratitisben normál immunitás esetén is gyakoribb

Valószínűleg természetesen is előfordulnak mutáns vírusok a ganglionokban rejtőzve

• Timidilát kináz mutáció

  • Megváltozott affinitás ACV-hez

  • Teljes deléció

  • Részleges hiány

• DNS polimeráz mutáció

  • A trifoszfát nem tud hatni

  • Foscarnetre is rezisztensek lehetnek

Herpes vírusok ellen ható szerek: CMV ellen (is) ható szerek

Ganciclovir

Valganciclovir

Foscarnet

Letermovir

Ganciclovir és Valganciclovir jellemzői

Hatásmód hasonló az ACV-hez

• a CMV UL97-es protein kináz foszfotranszferáza aktiválja)

• De nem annyira specifikus az aktiválása: szélesebb spektrum (CMV, EBV, HHV-6, HHV-8)

• + Magasabb toxicitás

Ganciclovir és Valganciclovir elleni rezisztencia

Az aktiváló enzim részben a DNS polimeráz mutációja (ez keresztrezisztenciát jelenthet a következőkkel)

5-12% valószínűség transzplantáltak esetén

HIV betegeknél akár 20%

Ganciclovir és Valganciclovir mellékhatások

Neutropenia (ritkán anémia és trombocitopénia),

GI

Teratogén!

Ganciclovir és Valganciclovir kinetika

Adagolás: Ganciclovir i.v., Valganciclovir p.o.

Felszívódás: Ganciclovir 3-7% (nincs p.o.), Valganciclovir 60-70%

Jó penetráció a KIRbe és szövetekbe

Renális elimináció

Ganciclovir és Valganciclovir indikációk

3.vonalbeli szerek

CMV retinitis (kezelés és profilaxis, létezik intraophtalmikus implantátum is),

CMV pneumonia, oesophagitis, colitis kezelésére (hiperimmunszérummal kombinálva)

A CMV rezisztenssé válhat a kezelésre.

Mononucleosis ép immunstátuszú beteg esetén nem kezelendő!

Foscarnet jellemői

2.vonalbeli szer

Pirofoszfát analóg

A virális DNS polimerázok nem kompetitiv gátlója -› meggátolja a difoszfátok lehasadását a beépülés során

Hat a herpes vírusokra, valamint klinikailag nem releváns mértékben HBV-re és HIV-re

Szinergista ganciclovirral.

Foscarnet kinetika

Iv. adható

Jól penetrál KIR-be

Csontszövetben kumulálódik

Vesén át ürül (szekrécióval és filtrációval)

Foscarnet mellékhatások

Nephrotoxicitás (kalcium és foszfát anyagcsere befolyásolás miatt)

Haemoglobin szint csökkenés (neutropénia nem jellemző)

Csontelváltozások

KIR mellékhatások

Foscarnet indikációk

A ganciclovir rezisztencia és intolerancia esetén adható CMV fertőzésre

Hat ACV rezisztens HSV-re (2. választandó)

Letermovir jellemzői

A CMV un. terminase komplexét gátolja

• Ami széthasítja a duplikálódás után a multiplex DNS szálat

• =› Hibás hasítást idéz elő

• CMV specifikus

Atoxikus (fejfájás, fáradtság és enyhe CV mellékhatások fordulnak elő)

Nincs keresztrezisztencia

Kinetikai interakciók gyakoriak (CYP3A4, OAT)

Per os és iv. is adható

Profilaxisra használható (viszonylag alacsony a genetikai barrierje)

Influenza ellenes gyógyszerek

Amantadinok: Amantadik

Neuraminidáz gátlók: Oseltamivir

Amantinok jellemzői

A virális membránon található M2 proteinen keresztül a vírus uncoating-ját gátolják.

Csak Influenza A ellen hatékonyak

Gyakori a rezisztencia

Neuraminidáz gátlók jellemzői

Az enzim feladata, hogy a gazdasejtről a kész vírust fogva tartó sziálsavhidat elszakítsa.

A gyógyszerek így meggátolják, hogy a vírusok újabb sejteket fertőzzenek meg

A fertőzés első néhány napjában igazán ahtásosak

Oseltamivir rezisztencia oka

Neuraminidáz enzim 274. His-Tyr cseréje

Oseltamivir jellemzői

Prodrug formájában Po. adható

Vesén át ürül

Iv. adható oseltamivir-phosphat formát is vizsgálják

Mellékhatások: GI panaszok, fejfájás

SARS-2/COVID-19 ellenes gyógyszerek

Remdesivir

Nirmatrelvir-ritonavir

Remdesivir jellemzői

SARS-2/COVID-19 ellenes szer

RNS függő RNS polimeráz gátló (purin nukleotid)

Ebola ellen törzskönyvezték eredetileg, de kevésbé volt hatékony, mint a monoklonális antitestek.

Iv. adható, hospitalizált középsúlyos állapotú betegeknek adható, ahol még nem a citokin vihar uralja a kórképet

Nirmatrelvir-ritonar jellemzői

A SARS-COV2 fő proteáz enzimjének peptidomimetikus gátló szere (gátolja a poliproteinek hasítását).

Olyan enyhe és középsúlyos betegeknek javasolt, akiknél nagy a progresszió rizikója.

Az első klinikai vizsgálatban jelentősen csökkentette a hospitalizációt és teljesen kivédte a halálozást

Per os adható. (külön tablettában)

Ritonavir jelenlétében (anélkül a CYP3A4 bontaná) vesén át ürül, súlyos veseelégtelenségben nem adható

Terhesség?

MH: GI zavarok

Egyéb COVID ellenes dolgok

Tüskefehérje elleni monoklonáris antitestek

Convalescens plazma

Inhalációs és szisztéás glukokortikoidok

Antikoagulánsok és aspirin

Citokin viharban: szteroid, IL-elleni antitestek, immunszuppresszió!!

RSV ellenes gyógyzserek

Ribavirin

Palivizumab

Ribavirin jellemzői

Guanozin analóg

Széles spektrumú:

• HCV és RSV ellenes hatását használjuk ki

• Hatékony egyes haemorrhagiás láz vírusok ellen is: Lassa, Hanta, Krim-Kongo láz

• Vizsgálták sárgaláz ellen is, azonban csak Lassa lázra ajánlják (UpToDate)

Po. és iv. is alkalmazható. RSV kezelésére aeroszol formájában

Ribavirin mellékhatások

Normocyter anémia

Nagy adag esetén csontvelőszupresszió

Valószínűleg karcinogén és teratogén

Inhalátumban conjunctivitist és bőrkiütést okozhat

KIR zavarok

Fáradtság, álmatlanság, gyengeség, köhögés, viszketés

Ribavirin indikációk

HCV: po. kombinációban, ma már ritkán

RSV: csak immunkompromittált csecsemők esetén, inhalálva

Lassa és Krim-Kongo láz kezelése: iv. ha elérhető

Palivizumab jellemzői

RSV elleni monoklonális humanizált antitest

Veszélyeztetett (koraszülött, BPD, szívbeteg) gyerekeknek adják az RSV szezonban (nov.-márc.)

Havonta im. - passzív immunizálás

Mellékhatások: láz, kiütés

Antiretrovirális gyógyszerek: Nukleozid/Nukleotid RT gátlók (NRTI)

Timidin analógok: Zidovudin (AZT)

Citidin analógok: Lamivudin (3TC), Emtricitabin (FTC)

Purin analógok: Abacavir (ABC), Tenofovir (TDF, TAF)

NRTI-k jellemzői

Egyaránt hatnak a HIV-1 és HIV-2 vírusokra

Rezisztencia kialakulásához több mutáció szükséges,

Részleges keresztrezisztencia előfordul

Eltérnek egymástól kinetikájukban, mellékhatásaikban

TDF-t kivéve mindegyik bejut a KIR-be és általában vesén át ürülnek,

Zidovudin, Abacavir metabolizálódik nagyobb mértékben

A lamivudin, emtricitabin és a tenofovir hatékony HBV ellen is

NRTI-k mellékhatásai

Mitochondriális toxicitás miatt:

Gasztrointesztinális zavarok (hányinger, hányás, hasmenés) minden szernél

Fejfájás, levertség minden szernél

Laktátacidózis, lipdystrophia minden szernél

Hepatitis, transzamináz emelkedés minden szernél

Zidovudin: anémia, leukopénia

Abacavir: túlérzékenységi reakció (HLA-B*5701)

Tenofovir: nephrotoxicitás, csontkárosodás

Tenofovir jellemzői

Prodrugként használatos: Tenofovir-disoproxil vagy Tenofovir-alafenamid

TAF az új: kisebb vese és csontkárosító hatás, mivel a sejten belül szabadul fel belőle a tenofovir -› kisebb dózisokban hatékony, de több a lehetséges indikáció

Zidovudin jellemzők

Nagyon ritkán használják, de használják

Toxikusabb, mint a preferált szerek

Napi 2x kell adni

NRTI kezelés

Jellemzően egy citidin (3TC vagy FTC) és egy purin (ABC, TDF vagy TAF) kombinálnak egymással.

Egy nukleozid különböző analógjait nem célszerű kombinálni egymással

Napi 1x

Antiretrovirális gyógyszerek: Nem nukleozid RT gátlók (NNRTI)

1.generáció

2.generáció: Etravirin

NNRTI-k jellemzői

Csak HIV-1 ellen hatékonyak (de annak egy ritka típusával szemben sem)

Egy pontmutáció is rezisztenciát eredményezhet

• Totális keresztrezisztencia van az 1. generációs szerek esetén.

• A 2. generáció genetikai barrierje kicsit magasabb)

Májban CYP enzimek közreműködésével metabolizálódnak

A víruskontroll kielégítő a KIR-ben (etravirin csak kis mértékben jut be)

NNRTI-k mellékhatásai

Májfunkciós zavarok

GI zavarok

Bőrreakciók (akár Stevens-Johnson szindróma)

KIR zavarok: fáradtság, szomlonencia/álmatlanság, rémálmok stb.

A 2. generációs szerek jobban toleráltak

Jelenleg a doravirin a legpreferáltabb szer

Antiretrovirális gyógyszerek: Integráz gátlók

1.generáció

2.generáció: Dolutegravir

Dolutegravir jellemzői

Alacsony keresztrezisztencia, nagyobb genetikai barrier

Mellékhatások: insomnia, fejfájás, hányinger, súlyos hiperszenzitív reakció, hízás, velőcsőzáródási rendellenesség!!! -› első trimeszterben csak mérlegelés esetén alkalmazható

Antiretrovirális gyógyszerek: Proteáz gátlók

Ritonavir

Darunavir

Proteáz gátlók jellemzői

A HIV proteáz enzim feladata a Gag ill. Gag-Pol poliproteinek hasítása, ami a vírus érése szemontjából kulcsfontosságú

A HIV proteáz szerkezetében (dimer) és működésében (Pro előtt hasít) eltér minden humán proteáz / peptidáz enzimtől

Nincsen általános keresztrezisztencia közöttük és elég magas a genetikai barrierjük

Proteáz gtálók mellékhatásai

Inzulinrezisztencia (5 év után 5% új cukorbeteg)

Hiperlipidémia (LDL, összkoleszterin és trigliceridszint emelkedés)

Abdominális zsírfelhalmozódás, perifériás lipodisztrófiával (NRTI-k is)

Transzamináz emelkedés

GI zavarok

Neurológiai zavarok

Allergiás reakciók

Proteázgátlók kinetikája

Eltérő mértékben szívódnak fel

P-glikoprotein (MDR) gátlók javítják az orális hozzáférhetőséget

Nem penetrálnak a KIR-be

Májban a metabolizmusukban CYP3A4 játszik szerepet

Felezési idejük jelentősen különbözik

Ritonavir boosted proteáz gátló terápia

Kis dózisú ritonavir (MDR és CYP3A4 gátló) együttadása más PI-ral jelentősen növeli a hozzáférhetőségüket és emeli a plazmaszintet

Az ilyen kombinációkat „/r”-re jelölik (pl. amrenavir/r)

Újabban egyes proteázgátlókat cobicistattal (tiszta MDR és CYP3A4 gátló) is kombinálják (Atazanavir, Darunavir/COBI)

Antiretrovirális gyógyszerek: Kapszid inhibitorok

Lenacapavir

Lenacapavir működése

A vírus kapszid (CAP, p24) fehérjéhez kötődve meggátolja a virion sejtmagi transzportját -› gátolja a kapszid felbomlását, citoplazmatikus kapszid törést okoz

A virion összeállítása során felgyorsítja a kapszid kialakulását, torz kapszid-szerkezetet hozva létre

Lenacapavir terápia

Tablettás és sc. injekció formában elérhető. Po. telítés után félévente 1x adandó sc. (nagyon hosszú T½)

Nem mutat keresztrezisztenciát más szerekkel

Kombinálva más szerekkel használható multirezisztens esetek kezelésére illetve önmagában preexpozíciós profilaxisra

Mellékhatások: lokális reakciók a beadás helyén

Antiretrovirális kezelés protokoll

cART megkezdése a diagnózis után azonnal indokolt

Annyi kell, hogy a páciens igent mondjon rá

Terhességnél megfontolandó szerek

Posztexpozíciós profilaxis egyészségügyi személyzetnél: 4 hét, teljes tripla kombináció

Adagolási idők pontos betartása!

Folyamatos, élethosszig tartó kezelés

Detektálási küszöb 40ml alatti kópiaszám

Teljes eradikáció csak néhány esetben: két csv transzplant, újszülött

cART kezdő kombináció

2 NRTI + 1 Integráz inhibitor vagy NNRTI vagy PI

De van más megoldás is, pl. injekció

Preexpozíciós profilaxis

Nem TB támogatottt

Javasolt eljárás: TAF/FTC tabletta (alkalmi is lehet) vagy 8 hetente cabotegravir depó injekció (tartós)

HBV elleni kezelés

INF-alfa származékot vagy egy nukleozid/nukleotid analógot alkalmazunk krónikus fertőzésben

A cél

• Vírusreplikáció nagyfokú gátlása

• Antitest-pozitivitás megszűése (HBe, HBs szerokonverzió)

• Májfunkció és szöveti kép normalizálása

• Állandó kezelés stádiumtól függően szükséges lehet, de bizonyos körülmények között megszakítható a kezelés

• Egyértelmű eradikáció ritkán érhető el

• HDV koinfekció esetén rosszabb prognózis

HCV elleni kezelés

Genotípustól függően több kezelési protokoll van

Terápiával az esetek nagy hányadában végleges gyógyulást lehet elérni

Sustained viral response

Előfordul visszaesés

HBV elleni szerek

HBV immunglobulin

Peg-Interferon alfa (INF-alfa-2a, INF-alfa-2b)

Entecavir

Tenofovir

HBV immunglobulin jellemzői

Postexpozíciós profilaxisra

Passzív immunizálás, aktív immunizálással együtt

Peg-Interferon alfa jellemzői

Komplex antivirális hatásmód: 20+ antivirális hatású fehérje termelődését indukálják

Sc. adagolás, hetente 1x (polietilénglikolhoz kapcsolt származékok)

HBV fertőzésben gyorsabb és tartósabb a ahatása, mint a nukleozidoknak, de kevesebben reagálnak rá és nehezebben tolerálható a terápia

HCV fertőzésben nem használjuk

Peg-Interferon alfa mellékhatások

Influenza szerű tünetek

Vérképzés gátlása

GI zavarok

Máj és vesefunkció zavar

Idegrendszeri problémák

Entecavir jellemzői

HBV ellen ható szer

Guanozin analóg

Jól tolerálható (fejfájás, szédülés, fáradtság, hányinger fordul elő)

Ritka a rezisztencia képződés (5 év 1%), de a lamivudin rezisztens mutánsok érzékenysége csökkent lehet

Jó orális hozzáférhetőség, renális elimináció és hosszú T1/2

Tenofovir jellemzői

HBV ellen ható szer

Nukleozid/nukleotid analóg

disoproxil / alafenamid

Hatékonyabb mint az adefovir és ritkább a rezisztencia is,

Részletesen lásd HIV

Peg-INF ‹-› Nukleozid analóg

HCV támadáspontok

NS5B (non-structural) – RNS polimeráz

NS3 – proteáz

NS5A - replikációs komplex fehérje (enzimatikus funkció nélkül)

HCV ellen ható szerek

Ribavirin

Sofosbuvir

Grazoprevir

Glecaprevir

Sofosbuvir jellemzői

HCV ellen hat, Ns5B RNS polimeráz gátló

Timidin analóg, láncterminációt okoz

Minden genetikai variáns ellen hatékony

Sok különböző gyógyszerkombinációban használható

Rezisztenciát nem figyeltek meg eddig

Sofosbuvir mellékhatások

Kevéssé toxikus

Fejfájás, hányinger, álmatlanság, fáradtság, viszketés előfordul

NS3 proteáz gtálók HCV ellen

Grazoprevir

Glecaprevir

Grazoprevir és Glecaprevir jellemzői

Ns3 proteáz gátlók

Po. adhatóak

CYP3A4 metabolizálja őket (interakciók!)

Rezisztencia gyorsan kialakulhat velük szemben (monoterápiára nem alkalmazható)

Az első generáció csak a I. és IV. genotípusra hatott, az újabbak szélesebb spektrumúak

A grazoprevir az elbasvirrel, a Glecaprevir a pibrentasvirrel létezik kombinációban

Grazoprevir és Glecaprevir mellékhatások

Kevés

Fáradtság, fejfájás, hányinger, étvágytalanság – a kombinációkra vonatkozóan

HCV ellen ható Ns5A regulátor gátlók

Elbasvir

Velpatasvir

Elbasvir és Velpatasvir jellemzői

Az NS5A komplex funkcióval bír:

• Szerepet játszik az RNS képzésben,

• Vírus összeállításában (assembly)

• Sejt immunválaszának befolyásolásában is

• Enzimatikus funkciója nincsen.

A gátlószerek minden genotípus esetén hatékonyak

Genetikai barrierjük alacsony

Csak kombinációban

Elbasvir és Velpatasvir mellékhatásai

Mellékhatásaik enyhék

Fejfájás, hányinger, fáradtság

HCV elleni kezelés

A modern HCV ellenes kombinációk az esetek >90% eradikációt eredményeznek 8-12 hetes kezelés után.

Speciális esetekben lehet hosszabb a kezelés

A leghatékonyabb megoldás minden genotípus esetén:

• Sofosbuvir + Velpatasvir

• Pibrentasvir + Glecaprevir

• Sofosbuvir + Velpatasvir + Voxilaprevir -› csak visszaesés esetén