9-Transduction du signal

Quelles sont les 3 voies qui peuvent induire un cancer chez l’adulte si pas bien régulé ?

• Voie Hedgehog

• Voie Wnt

• Voie Notch

Fonction de la voie Hedgehog :

Organisation des cellules

Croissance et prolifération

Dans la formation des organes au cours du développement embryonnaire.

Quels sont les ligands de la voie Hedgehog ?

• Desert Hedgehog (DHH)

• Indian Hedgehog (IHH)

• Sonic Hedgehog (SHH)

Comment se forme SHH ?

• Un précurseur subit une autoprotéolyse en segment N-terminal et C-terminal.

• C-terminal est dégradé alors que N-terminal est actif pour induire la signalisation.

• Ajout de cholésterol et de palmitoylation → très hydrophobe pour se lier à la membrane.

Quelles sont les 2 protéines membranaires pour la signalisation Hedgehog ?

Smoothened :

• 7 hélices alpha transmembranaires comme GPCR ou Frizzled dans la voie Wnt

Patched :

• Contient 12 hélices transmembranaires à NPC1 pour le transport du cholestérol.

Comment se passe la voie Hedgehog sans liaison avec le ligand ?

Sans liaison avec le ligand, Patched inhibe l’activité de Smoothened. Smoothened reste donc dans la membrane d’une vésicule et ne se lie pas à la membrane plasmique.

Un complexe formé par Fused, Costal-2 et Ci se lie aux microtubules et Ci est phosphorylé par PKA ce qui la clive en Ci75

Ci75 agit comme répresseur de transcription

Comment se passe la voie Hedgehog lors de la liaison avec un ligand ?

La liaison de Hedgehog à Patched permet de dégrader Patched et retirer l’inhibiton de Smoothened.

Smoothened se lie à la membrane plasmique et recrute les protéines du complexe pour empêcher la pohpshorylation et la protéalyse de Ci.

Ci peut migrer vers le noyau et agit comme un activateur de la transcription.

Quel est la fonction de la signalisation Wnt ?

• Important dans le développement

• Si actif entraine le cancer comme Hedgehog et Notch

Pourquoi le nom Wnt ?

mix entre Wingless et Int-1

Wingless : mutation = perte des ailes

Int-1 : mutation chez les mammifères = formation de carcinome mammaire.

Comment s’appelle le récepteur de Wnt ?

Frizzled

Donne la structure de Frizzled :

7 domaines transmembranaires comme les GPCR

Comment est lié Wnt aux récepteurs ?

Se lie à Frizzled mais aussi à une co-protéine membranaire LRP

Comment la signalisation se passe sans la liaison avec un ligand ?

β-caténine est dégradé par un complexe qui le phosphoryle composé de Axin, la kinase GSK3 → répression des gènes Wnt

Comment se passela signalisation Wnt avec une liaison avec le ligand

Wnt interagit avec Frizzled permettant à Dishevelled de détruire le complexe avec la kinase GSK3 qui dégradait β-caténine.

β-caténine peut maintenant se transloquer au noyau pour la transcription

Quels sont les 2 types de mécanisme pour la signalisation ?

• Gradient de diffusion (morphogène)

• Mécanisme interrupteur binaire (on/off)

Gradient de diffusion (morphogène) :

• Grâce à la diffusion d’une molécule unique appelée morphogène.

• Les cellules interprètent le signal en fonction de la concentration, donc leurs réponses peut dépendre de la position

Exemple : Hedgehog, Wnt, TGF-beta

Mécanisme interrupteur binaire (on/off)

• Relais entre des cellules voisines avec un contact direct cellule-cellule

• Activation du signal binaire (on/off)

Exemple : Voie Notch

Explique le concept de la signalisation Notch :

• Important pour donner l’identité d’une cellule

• Assurer la synchronisation des cellules au sein d’un tissu dans un programme de différenciation spécifique pour un développement cordonné.

• Repose sur des ligands non diffusible membranaire Jagged ou Delta se liant aux récepteurs Notch, qui lui est présent sur la membrane de la cellule voisine.

Comment fonctionne la signalisation lorsque le ligand se lie au récepteur Notch ?

1. Liaison avec le ligand Delta → clivage du récepteur Notch dans l’espace extracellulaire créant une grande et une petite partie qui restent associées

2. 2 autres clivages sur la petite partie, un extra l’autre intracellulaire.

3. La partie clivée du coté cytosolique va migrer vers le noyau et déclencher la transcription.

Quels sont les 2 conformations des identités des cellules avec la signalisation Notch ?

Field : différents domaines de cellules

Cluster : un type de cellule avec d’autres types de cellules autour comme une fleur.

Qu’est-ce qui se passe pour la production de Delta et de Jagged lorsque la signalisation de Notch est augmenter ?

l’expression de Delta diminue

L’expression de Jagger augmente

Quels sont les 2 fonctionnements dans le mécanisme interrupteur on/off ?

Inhibition latérale

Renforcement positif

Explique l’inhibition latérale :

Une cellule qui augmente l’activité delta va activer le récepteur Notch de l’autre cellule ce qui va diminuer l’expression de delta dans cette cellule.

→ une cellule aura beaucoup de Delta et l’autre beaucoup de Notch.

Explique le renforcement positif :

une augmentation de Jagger va beaucoup interagir avec Notch de l’autre cellule, ce qui va aussi faire augmenter sa concentration de Jagger et de même pour l’autre cellule.

→ Les 2 cellules contiennent beaucoup de Jagger et de signalisation Notch.