ABP Farmaco I (TEO) LIR- VIH

Qué significa INTI y qué clase farmacológica representan?

INTI significa inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa. Son una clase de fármacos antirretrovirales que bloquean la replicación del VIH al inhibir la enzima transcriptasa inversa, necesaria para convertir el ARN viral en ADN proviral.

¿Cuál fue la primera clase de fármacos antirretrovirales desarrollada contra el VIH?

Los INTI fueron los primeros agentes disponibles para tratar la infección por VIH.

¿Por qué los INTI siguen siendo importantes en el tratamiento del VIH?

Porque constituyen la base de la mayoría de los esquemas antirretrovirales iniciales, generalmente combinados con otros agentes para evitar resistencia viral.

¿Cuáles son los INTI utilizados con mayor frecuencia actualmente?

• Tenofovir

• Abacavir

• Emtricitabina

• Lamivudina

¿Qué fármacos pertenecen a la clase INTI?

• Zidovudina (AZT)

• Lamivudina (3TC)

• Emtricitabina (FTC)

• Tenofovir (TDF/TAF)

• Abacavir (ABC)

• Didanosina (ddI)

• Estavudina (d4T)

¿Cuál es la diana farmacológica principal de los INTI?

La transcriptasa inversa del VIH, enzima responsable de sintetizar ADN viral a partir del ARN viral.

¿Qué proceso del ciclo viral inhiben los INTI?

La retrotranscripción, específicamente la conversión de ARN viral en ADN proviral.

. ¿Qué son estructuralmente los INTI?

Son análogos sintéticos de nucleósidos o nucleótidos naturales que contienen ribosa.

¿Cuál es la diferencia entre un nucleósido y un nucleótido?

• Nucleósido: base nitrogenada + azúcar (ribosa).

• Nucleótido: nucleósido + uno o más grupos fosfato.

Qué característica estructural permite que los INTI inhiban la elongación del ADN viral?

Carecen de un grupo hidroxilo 3′ (3′-OH) en la ribosa.

Por qué la ausencia del grupo 3′-OH provoca terminación de cadena?

Porque el grupo 3′-OH es necesario para formar el enlace fosfodiéster 3′-5′ entre nucleótidos consecutivos durante la síntesis de ADN.

Al no existir este grupo:

• El siguiente nucleótido no puede unirse.

• Se detiene la elongación del ADN viral.

. Describe paso a paso el mecanismo de acción de los INTI.

• El INTI entra a la célula infectada.

• Enzimas celulares lo fosforilan hasta su forma activa.

• El metabolito activo compite con nucleótidos naturales.

• La transcriptasa inversa incorpora el análogo al ADN viral en formación.

• La ausencia del grupo 3′-OH impide añadir nuevos nucleótidos.

• Se produce terminación prematura de la cadena de ADN viral.

• Se reduce la formación de ADN proviral.

¿Los INTI inhiben directamente la transcriptasa inversa al unirse al sitio activo?

No. A diferencia de los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa (INNTI), los INTI actúan como sustratos falsos que son incorporados al ADN viral y producen terminación de cadena.

¿Por qué los INTI son selectivos para el VIH?

Porque tienen mayor afinidad por la transcriptasa inversa viral que por las ADN polimerasas humanas.

¿Qué enzima humana puede ser afectada por los INTI?

La ADN polimerasa γ mitocondrial.

¿Qué consecuencia tiene la inhibición de la ADN polimerasa γ mitocondrial?

Puede producir toxicidad mitocondrial, relacionada con algunos efectos adversos de los INTI.

¿Los INTI son activos inmediatamente después de administrarse?

No. Son profármacos que requieren activación intracelular mediante fosforilación.

¿Quién convierte los INTI en su forma activa?. ¿Cuál es la forma activa de la mayoría de los INTI?

Las enzimas celulares del huésped.

El metabolito trifosfato del análogo nucleósido.

Ejemplo:

• Zidovudina → AZT-trifosfato.

• Lamivudina → 3TC-trifosfato.

¿Cuál es la forma activa de tenofovir?

Difosfato de tenofovir.

¿Cuál es la vía de administración de los INTI?

Principalmente vía oral.

¿Qué INTI posee formulación intravenosa?

Zidovudina

¿Cuáles son las dos presentaciones farmacológicas de tenofovir?

Respuesta:

• Tenofovir disoproxilo fumarato (TDF)

• Tenofovir alafenamida (TAF)

Ambos son profármacos.

¿Cuál es el metabolito activo de tenofovir?

Difosfato de tenofovir.

¿Qué diferencia farmacocinética existe entre TDF y TAF?

Respuesta:

TAF:

• Mayor entrada en linfocitos.

• Mayor concentración intracelular de difosfato activo.

• Menor concentración plasmática.

TDF:

• Mayor exposición sistémica a tenofovir.

• Mayor riesgo de toxicidad renal y ósea.

¿Por qué TAF tiene mejor perfil de seguridad que TDF?

Porque alcanza concentraciones terapéuticas dentro de la célula con dosis menores y reduce la cantidad de tenofovir circulante en plasma.

¿Qué efectos adversos disminuyen con TAF respecto a TDF?

• Nefrotoxicidad.

• Pérdida de densidad mineral ósea.

¿Cuál es la principal vía de eliminación de los INTI?

La vía renal.

¿Qué ocurre con los INTI en pacientes con insuficiencia renal?

La mayoría requiere ajuste de dosis porque disminuye su eliminación.

¿Qué INTI es la excepción y no requiere ajuste renal?

Abacavir

¿Cómo se metaboliza abacavir?

• Deshidrogenasa de alcohol.

• Glucuroniltransferasa.

¿Cuál es la diferencia principal entre INTI e INNTI?

INTI	INNTI
Son análogos de nucleósidos/nucleótidos	No son análogos nucleósidos
Requieren fosforilación intracelular	No requieren activación
Se incorporan al ADN viral	Se unen directamente a transcriptasa inversa
Producen terminación de cadena	Alteran la función enzimática

¿Cuál es el objetivo final de los INTI en la infección por VIH?

Reducir la producción de ADN proviral y disminuir la replicación del VIH.

¿Por qué los INTI se usan en combinación con otros antirretrovirales?

Porque el VIH desarrolla mutaciones rápidamente; la combinación de fármacos con diferentes mecanismos disminuye la aparición de resistencia.

¿Cuál es el mecanismo de acción de los INNTI?

Son inhibidores altamente selectivos y no competitivos de la transcriptasa inversa del VIH.

¿Dónde se unen los INNTI en la transcriptasa inversa?

Se unen a un sitio hidrofóbico alostérico adyacente al sitio activo de la enzima.

¿Qué ocurre cuando un INNTI se une a la transcriptasa inversa?

Induce un cambio conformacional en la enzima que reduce su actividad catalítica.

¿Los INNTI compiten con los nucleótidos naturales?

No. Son inhibidores no competitivos porque se unen a un sitio diferente al sitio activo.

¿Los INNTI necesitan fosforilación intracelular para activarse?

No. Son activos directamente.

¿Cuál es la ventaja farmacológica de que los INNTI no requieran activación celular?

Tienen un inicio de acción directo porque no dependen de enzimas celulares para convertirse en metabolitos activos.

¿Cuáles son los principales INNTI?

• Nevirapina

• Delavirdina

• Efavirenz

• Etravirina

• Rilpivirina

Todos tiene “vir:

Cuáles INNTI pueden utilizarse en esquemas iniciales de VIH en ciertas situaciones?

• Efavirenz

• Rilpivirina

¿Por qué efavirenz puede utilizarse en pacientes con coinfección VIH-tuberculosis?

Porque tiene menor potencial de interacciones farmacológicas con rifamicinas comparado con otros antirretrovirales.

¿Qué característica hace útil a rilpivirina en algunos pacientes?

Tiene una tableta de tamaño pequeño, útil en pacientes con dificultad para deglutir.

¿Cuál es un INNTI de segunda generación?

Etravirina - Es activa contra muchas cepas de VIH resistentes a INNTI de primera generación.

¿En qué pacientes se utiliza principalmente etravirina?

Pacientes previamente tratados con VIH resistente a múltiples fármacos y con replicación viral activa.

¿Los INNTI presentan resistencia cruzada?

Sí. Las mutaciones que confieren resistencia a un INNTI pueden afectar otros fármacos de la misma clase.

¿Por qué los INNTI desarrollan resistencia fácilmente?

Porque pequeñas mutaciones en la transcriptasa inversa pueden alterar el sitio alostérico donde se unen.

¿Cuáles son efectos adversos frecuentes de los INNTI?

• Reacciones de hipersensibilidad.

• Exantema cutáneo.

¿Qué reacción adversa caracteriza especialmente a los INNTI?

Exantema por hipersensibilidad.

¿Qué enzima inhiben los inhibidores de proteasa del VIH?

La aspartilproteasa del VIH (retropepsina).

Cuál es la función normal de la proteasa del VIH?

Procesar la poliproteína viral en proteínas funcionales necesarias para producir viriones maduros.

. ¿Qué proteínas genera la proteasa viral al degradar la poliproteína?

• Transcriptasa inversa.

• Integrasa.

• Proteasa.

• Proteínas estructurales virales.

¿Cuál es el efecto final de inhibir la proteasa del VIH?

Se producen partículas virales inmaduras y no infecciosas.

¿La inhibición de la proteasa afecta la entrada del virus a la célula?

No. Afecta la maduración del virión después de la producción viral.

Menciona inhibidores de proteasa del VIH.

• Atazanavir

• Darunavir

• Fosamprenavir

• Indinavir

• Lopinavir

• Nelfinavir

• Saquinavir

• Tipranavir

Todos terminan en navir

¿Cuáles inhibidores de proteasa se utilizan actualmente con mayor frecuencia?

• Atazanavir.

• Darunavir.

• Mejor perfil de efectos adversos.

• Mayor eficacia virológica.

• Mayor facilidad de administración.

¿Por qué los inhibidores de proteasa tienen una alta barrera genética a la resistencia?

Porque requieren múltiples mutaciones acumuladas en el gen de la proteasa para generar resistencia significativa.

¿Cómo afectan los alimentos a los inhibidores de proteasa?

Las comidas ricas en grasa pueden aumentar significativamente la biodisponibilidad de algunos fármacos.

¿Qué inhibidores de proteasa aumentan su biodisponibilidad con comidas grasas?

• Nelfinavir.

• Saquinavir.

¿Qué inhibidor de proteasa disminuye su biodisponibilidad con comidas grasas?

Indinavir.

¿Los inhibidores de proteasa se unen a proteínas plasmáticas?

Sí, tienen unión extensa a proteínas plasmáticas.

¿Qué enzima metaboliza principalmente los inhibidores de proteasa?

CYP3A4 del sistema citocromo P450.

¿Los inhibidores de proteasa son sustratos o inhibidores de CYP450?

Ambos:

• Son metabolizados por CYP450.

• Inhiben CYP450.

. ¿Cómo se eliminan los inhibidores de proteasa?

Por metabolismo hepático extenso, con poca eliminación del fármaco sin cambios por orina.

¿Cuáles son los efectos gastrointestinales frecuentes de los inhibidores de proteasa?

• Náuseas.

• Vómitos.

• Diarrea.

¿Qué alteraciones metabólicas producen los inhibidores de proteasa?

• Diabetes mellitus.

• Hipertrigliceridemia.

• Hipercolesterolemia.

¿Qué es la lipodistrofia asociada a inhibidores de proteasa?

Redistribución anormal de grasa corporal.

¿Qué cambios físicos produce la lipodistrofia por inhibidores de proteasa?

• Pérdida de grasa en extremidades.

• Acumulación abdominal.

• Giba de búfalo (grasa en base del cuello).

• Aumento mamario.

¿Por qué los inhibidores de proteasa tienen muchas interacciones medicamentosas?

Porque inhiben potentemente las enzimas CYP450 responsables del metabolismo de muchos fármacos.

¿Qué ocurre con medicamentos metabolizados por CYP3A4 cuando se administran con inhibidores de proteasa?

Pueden acumularse y alcanzar concentraciones tóxicas.

. ¿Qué efecto puede producir la combinación con simvastatina o lovastatina?

Rabdomiólisis.

¿Qué puede ocurrir con midazolam o triazolam junto a inhibidores de proteasa?

Sedación excesiva.

¿Qué puede ocurrir con fentanilo junto a inhibidores de proteasa?

Depresión respiratoria.

. ¿Qué inductores CYP450 pueden reducir la eficacia de inhibidores de proteasa?

• Rifampicina.

• Hierba de San Juan.

¿Por qué rifampicina está contraindicada con inhibidores de proteasa?
Respuesta:

Porque induce CYP450 y disminuye las concentraciones plasmáticas del antirretroviral.

. ¿Cómo aparece la resistencia a inhibidores de proteasa?

Por acumulación progresiva de mutaciones en el gen de la proteasa viral.

¿Qué ocurre con las primeras mutaciones de resistencia?

Pueden disminuir inicialmente la capacidad replicativa del virus.

¿Qué favorece la aparición rápida de resistencia a inhibidores de proteasa?

Concentraciones subóptimas del medicamento por:

• Mala adherencia.

• Interacciones farmacológicas.

¿Cómo debe administrarse atazanavir para mejorar absorción?

Con alimentos.

¿Por qué atazanavir requiere un ambiente ácido?

Porque necesita acidez gástrica para su absorción adecuada.

¿Qué medicamentos reducen la absorción de atazanavir?

• Inhibidores de bomba de protones.

• Antiácidos.

• Bloqueadores H2 (si no se espacian).

¿Cómo puede potenciarse atazanavir?

Con:

• Ritonavir.

• Cobicistat.

¿Cuál es el principal metabolismo de atazanavir?

CYP3A4.

Cuál es la principal vía de eliminación de atazanavir?

Excreción biliar.

¿Qué efecto adverso característico produce atazanavir?

Hiperbilirrubinemia e ictericia benigna.

¿Por qué atazanavir produce hiperbilirrubinemia?

Porque inhibe la glucuroniltransferasa, disminuyendo la conjugación de bilirrubina.

¿Qué efecto cardíaco puede producir atazanavir?

Prolongación del intervalo PR.

¿Qué ventaja metabólica tiene atazanavir frente a otros inhibidores de proteasa?

Menor riesgo de hiperlipidemia.

¿Cómo debe administrarse darunavir?

Con cobicistat o dosis baja de ritonavir.

¿Por qué se combina darunavir con ritonavir/cobicistat?

Para inhibir su metabolismo por CYP3A4 y aumentar sus concentraciones plasmáticas.

. ¿Darunavir puede utilizarse como terapia inicial?

Sí, en pacientes sin tratamiento previo. Especialmente en Pacientes con VIH resistente a otros inhibidores de proteasa.

¿Cómo aumenta la absorción de darunavir?

Tomándolo con alimentos.

¿Qué efecto adverso adicional se ha asociado con darunavir?

Exantema.

¿Qué tipo de fármaco es enfuvirtida?

Es un inhibidor de fusión del VIH, perteneciente a los inhibidores de entrada.

¿En qué etapa del ciclo del VIH actúa enfuvirtida?

Actúa en la etapa inicial de entrada y fusión del virus con la célula huésped.

¿Qué debe ocurrir para que el VIH pueda entrar a una célula huésped?

El virus debe fusionar su membrana viral con la membrana de la célula huésped.

¿Qué proteína viral permite la fusión del VIH con la célula huésped?

La glucoproteína transmembrana viral gp41.

¿Cuál es la función normal de gp41?

Permite los cambios conformacionales necesarios para la fusión entre la envoltura viral y la membrana celular.

¿Cuál es el mecanismo de acción de enfuvirtida?

Enfuvirtida se une a gp41 e impide el cambio conformacional necesario para la fusión viral.

¿Qué efecto produce la inhibición de gp41 por enfuvirtida?

Bloquea la entrada del VIH al interior de la célula huésped.