Cycle cellulaire et cancer

De quoi résulte les cellules cancéreuses ?

Progression anormale des cellules et défaut d’apoptose

Schéma du processus évolutif

Initiation→promotion→progression → métastase

Initiation cancer

→ Dommage à l’ADN = caractéristique d’une cellule cancéreuse

→ Mutation ponctuelle

• Agents génotoxiques

• Radiations

• Virus → insertion aléatoire

Étape de promotion, progression, métastase

→ Hyperplasie

→ Sélection clonale

→ Instabilité génétique → invasion = métastase

Exposome définition

Toutes les choses auxquelles nous sommes exposés toute notre vie

→ métaux comme le cadmium

→ exposition panoramique

Qu’est-ce que l’hyperplasie ?

Mutation avec une mauvaise régulation, une meilleure prolifération

Qu’est-ce qui compose le foyer inflammatoire ? Qu’est-ce que sa présence entraîne ?

→ Cytokines, facteurs de croissance, hormones

→ Impliqué dans l’hyperplasie et la sélection clonale

Qu’est-ce qui est en cause dans la sélection clonale ( à part le foyer inflammatoire) et l’instabilité génétique ?

→ Amplification de gènes

→ Perte d’hétérozygotie

→ Activation d’oncogènes

→ Moins de gènes suppresseur de tumeurs

→ Réarrangement chromosomique

→ Expression de nouveaux gènes

Caractéristiques des cellules cancéreuses

→ Comportent de multiples mutations/ amplifications géniques

→ “Relative” indépendance vis-à-vis des signaux mitogènes

→ Prolifération illimitée sans sénescence

→ Résistance vis-à-vis des signaux apoptotiques

→ Capacité à former un “tissus tumorale “ induisant une néoangiogenèse = développement de nouveaux vaisseaux pour l’irrigation

→ Capacité d’invasion tissulaire et de division métastatique

Sénescence définition

C’est l’arrêt de la prolifération dû aux télomères

Qu’est-ce tert ?

→ Gène qui est une élongation permettant de maintenir la prolifération

→ Exprimée chez les cellules cancéreuses normalement exprimée seulement chez les cellules foetales

A quoi s’oppose les tumeurs solides ?

S’oppose à la leucémie

Tumeurs solides

→ Vascularisation mais aussi des zones en hypoxies et nécrotiques

→ MEC souvent abondantes

→ Hétérogénéité cellulaire intratumorale = hétérogénéité dans les mutations

Schéma tumeurs solides

Vascularisation

↕

Stroma matriciel

↕

Hypoxie

↕

Hétérogénéité

Quel est le but viser par l’immunothérapie ?

Elle vise à rétablir le système immunitaire

Pour quoi est utilisé les immunosuppresseur ?

Pour supprimer l’hétérogénéité des systèmes HLA

Quels sont les altérations génétiques possibles ?

→ Les proto-oncogène versus les oncogènes

• Gènes impliqués dans la prolifération “contrôlée” des cellules normales

• Gènes subissant des mutations/amplification modifiant leur niveau d’expression ou d’activité biologique → deviennent des oncogènes

• Cas des oncogènes viraux transformant

→ Gènes suppresseurs de tumeurs

• Gènes régulant négativement le cycle cellulaire ou induisant l’apoptose (rétinoblastome, P53)

Proto-oncogènes

Groupe de gènes qui lorsqu’ils mutent, transforment des cellules normales en cellules cancéreuses

Exemples d’altérations génétiques

→ Surexpression: exemple de la cycline D1

• Lymphome du manteau [t(11;14)/promo IgH] : 90%

• Cancer du poumon : 50%

→ Mutations inactivatrices des gènes suppresseurs de tumeur

• • Rb : rétinoblastome

• BRCA1 : cancers du sein, ovaire, prostate

• P53 : poumon & foie

→ Mutations activatrices des gènes “positifs” de prolifération

• EGFR, KRAS, RAF : voie des MAPKinases •

• AKT : voie Inositol phosphate

Que permettent l’utilisation des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs ?

→Compréhension des mécanismes de contrôle du cycle cellulaire

→ Prévention et détection précoce (gènes de susceptibilité)

→ Diagnostic moléculaire et suivi de l’évolution tumorale

→ Recherche de thérapies ciblées (développement de molécules ciblant les protéines kinases/voies de signalisation plus spécifiquement impliquées dans un cancer)

Chimiothérapie anticancéreuse

→ Médicaments à activité cytotoxique : cible(s) moléculaire(s) Interaction avec des structures cellulaires aboutissant à sa destruction (apoptose)

→ Atteinte de toutes les cellules en prolifération : peu spécifique Effets secondaires et limites d’efficacité

→ Administration orale ou par voie sanguine : action générale

→ Exemples: poisons du fuseau (alcaloïdes), inhibiteurs de topoisomérases (intercalants, irinotecan), ligands covalents des bases Pu et Py (alkylants), inhibiteurs métaboliques (5FU, méthotrexate)