Betalactámicos - Penicilinas

Cuáles son los betalactámicos?

Penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos y monobatámicos

Mecanismo de acción de los betalactámicos

Inhibición de la síntesis de péptidoglicano en la pared bacteriana

Unidades estructurales del péptidoglucano

N-acetilglucosamina

N-acetilmurámico

Estructura del peptidoglucano

Lugar donde ocurre la primera fase de la síntesis de péptidoglucano

Citoplasma

Unidades estructurales de la primera fase de la síntesis de pípidoglucanos

UDP-N-acetilglucosamina

UDP-N-acetilmúrámico

Última reacción de la primera fase

Adición del dipéptido D-alanina D-alanina

Cicloserina

Inhibe la síntesis de unidades estructurales del péptidoglucano

Ocurre en la fase 2

Las unidades estructurales se unen a bactoprenol= un lípido de la membrana

Bacitracina

Inhibe el transporte mediado por bactoprenol

Fase 3

Polimerización

Unión de las moléculas a un punto de crecimiento de la cadena de péptido glucano. Formación de un polímero lineal y liberación de unidades UDP

Glucopétidos y lipoglucocorpéptidos

Inhiben a la transglucosa. Encima cataliza la transglucosilación en la fase 3

Fase 4

Formación de enlaces cruzados entre las unidades por la transpeptidasa

Acción del betalactámico sobre el péptidoglucano

Inhibición de la transpeptidación o entrecruzamiento de la fase 4. Sustrato de la transpeptidasa en lugar del dipéptido D-alanina-D-alanina por unión covalente

Proteína fijadora de penicilina (PBP)

Transpeptidasa ubicada en la cara externa de la membrana citoplasmática

Etapas de la acción de los betalatámicos

-Acceso al sitio de acción

-Interacción con el sitio específico de fijación y

-Consecuencia de esta interacción sobre la bacteria

Acceso a las PBP en gram -

Difusión pasiva a través de porinas integradas a la membrana hacia el espacio periplásmico

Betalactamasas

Enzimas del espacio periplásmico capaz de inactivar al anillo betalactámico

Característica de la bacteria es necesaria para que el betalactámico puede actuar

Que la bacteria esté en fase de crecimiento activo

Efecto de la falta de transpiración producida por el betalactámico

Activación de autolicinas como la mureina hidrolasa que debilita en la pared y se produce la lisis osmótica de la bacteria

Dependiente de tiempo o concentración?

Dependiente del tiempo de exposición. Tiempo durante el cual se encuentra en concentraciones superiores a la concentración inhibitoria mínima

Que determina la eficacia del tratamiento?

El tiempo de exposición

Betalactámico dependiente de la concentración y no del tiempo

Carbapenémicos

Efecto postantibiótico

De corta duración en gran negativos

Excepto en carbopenémicos cuyo efecto los antibiótico es significativo en gran positivos y gran negativos

Mecanismos de resistencia

Alteración del receptor (mutación en PBP)

Disminución en la concentración del fármaco

Inactivación enzimática

Alteración del receptor (mutación en PBP)

Frecuente en gram +

🔽 Sensibilidad de las PBP (Ej: Streptococcus neumoniae resistente a penicilina)

Adquisición de nuevas PBP de 🔽 afinidad a penicilinas

Disminución en la concentración del fármaco

🔽 penetración del fármaco (gram -)

Mutantes que no producen porinas (mecanismo de resistencia cruzada con otros fármacos)

Bombas de e-flujo en membrana interna y externa

Inactivación enzimática

(Betalactamasas)

Enzimas que hidrolizan el anillo betalactámico inactivándolo. Se secretan al medio externo en gran cantidad. Efecto poblacional

Betalactamasas en gram -

Se sintetizan de forma constitutiva secretándose al periplasma inactivando al antibiótico que entra por las porinas

Betalactamasas Clase A

Penicilinasas. Pueden hidrolizar hasta monobactámicos o cefalosporinas de tercera generación

Betalactamasas Clase B

Metalo-betalactamasas. Requiere de un átomo de Zn para hidrolizar el antibiótico. Activo frente a carbapenémicos

Betalactamasas Clase C

Cefalosporinasas plasmídicas de enterobacterias

Betalactamasas Clase D

Oxacilinasas y cloxacilinasas. Hidroliza oxacilina, dicloxacilina, algunas cefalosporinas de tercera generación y carbapenémicos

Betalactamasas de espectro expandido (BLEE)

Enzima Clase A. Por mutaciones sucesivas adquiere capacidad de hidrolizar la mayoría de los betalactámicos excepto los carbapenémicos

Carbapenemasas

Enzima Clase B y D. Capaz de hidrolizar carbapenémicos

Penetración de la penicilina

Bueno el líquido articular, pleural, pericardio y bilis

No en células fagocíticas

Escasa en secreción prostática y líquido intraocular

Penetración de penicilina en LCR

Baja en condiciones normales por proteínas que la bombean activamente fuera de la BHE

Las meninges inflamadas son más permeables (5% de la concentración plasmática)

Acumulación de penicilinas en snc

Por inhibición competitiva del transportador (probenecid o acumulación de ácidos orgánicos) puede predisponer a episodios convulsivos

Penicilinas en el embarazo

Atraviesan Barrera placentaria alcanzando circulación fetal pero por su escasa toxicidad son antibióticos de elección durante el embarazo

Actividad antimicrobiana de las Penicilinas naturales

Penicilina G

Fabricada en forma de sales de depósito en combinación con benzatina y procaína (penicilina benzatínica y procaínica) para administración IM > PROLONGA LA CONCENTRACIÓN DEL FÁRMACO HASTA POR 26 DÍAS

Penicilina V

Resiste a la hidrólisis ácida del estómago >VO. Alcanza concentraciones máximas cinco veces mayores que la penicilina G.

30 minutos antes o 2 horas después de comer

Fc de las Penicilinas naturales

UPP: 60% > baja UPP favorece difusión tisular

Hidrofílica

7-10% Mer. hepático

Eliminación de la penicilinas naturales

60-90% eliminado por vía renal sin modificar

7-10% metabolismo hepático

Excreción por leche materna 3-15%

Efecto del Probenesid sobre las penicilinas naturales

Compite por el lugar de Unión en las proteínas plasmáticas 🔼 fármaco libre

Nieve la secreción tubular distal de penicilinas 🔼 T1/2

Utilidad de la penicilina G y V

S. pyogenes

Fascitis necrotizante

Síndrome de shock tóxico

Sífilis

Infecciones por: N. meningitidis, y L. monocytogenes

Neumonía por: S. neumoniae sensible a penicilina

Indicación de la proteína G

Elimina el estado de portador de Corynebacterium diphtheriae

Infecciones por Clostridium spp, pasteurella multosida, fiebre por mordedura de rata, enfermedad de Lyme actinomicosis y anthrax

Penicilina resistente a penicilinasas (antiestafiloco

Actividad antimicrobiana menor contra microorganismos sensibles a penicilina G, pero estable ante las penicilinasas de S. aureus y S. epidermis que no son resistentes a meticilina

Oxacilina, cloxacilina y dicloxacilina

Mayor actividad contra S. aureus que nafcilina

Fc de penicilina antiestafilococcica

Viva disponibilidad oral 30 a 80% modificada por alimentos

T1/2 30 a 60 minutos

Eliminación por secreción tubular y excreción biliar

Penicilinas antiestafilocócicas

Eliminación por secreción tubular y excreción biliar no requiere de ajuste en insuficiencia renal

Aminopenicilinas

Ampicilina de amoxicilina

Actividad antimicrobiana de las aminopenicilinas

Su actividad se extiende incluyendo algunos gram - como aemophilus influenzae, echerichia coli y proteus mirabilis

Co-formulación de ampicilina y amoxicilina

Coformuladas con un inhibidor de las betalactamasas Clase A, como el sulbactam y el clavulanato

Fc de amoxicilina

Absorción oral rápida completa no interferida por alimentos concentración plasmática máxima. T ½ 80

Eliminación por secreción tubular, sometida a circulación entero hepática y excreción biliar

Amino penicilinas eliminación

Principalmente por secreción tubular y también excreción biliar

REQUIERE AJUSTE DE LA DOSIS EN INSUFICIENCIA RENAL

Indicación de las aminopenicilinas

Infecciones respiratorias altas por S. neumoniae.

Anaerobios transmitidos por mordedura humana y de rata

Neumonía por aspiración de contenido gástrico

Piperacilina (ureidopenicilina)

Coformulada con tazobactam

Actividad contra P. aerogenosa, E. coli y Klepsiella y otro gram -

Carbenicilina infantil sódica (carboxipenicilina)

Inferior a la ampicilina frente a Cocos gram +

Menos activo que la piperacilina frente a P. aeroginosa

Fc de piperacilina y piperacilina/tazobactam

Administración parenteral, circulación entero hepática

Eliminación por secreción tubular AJUSTAR EN IR

Piperacilina RA

Por la circulación entero hepática produce diarrea e hipoprotrominemia

Indicación de piperacilina

Reservado para infecciones severas por gram - infecciones nosocomiales, intraabdominales, pacientes con neutropenia, neumonías e infecciones urinarias por gérmenes resistentes aminopenicilinas

Hipersensibilidad por penicilinas

Haptenos liberados tras la ruptura del anillo betalactámico. Mediada por IgE o inmunocomplejos formados por anticuerpos IgM. Severidad independiente de la dosis.

RA de amoxicilina/ácido clavulánico

Hepatotoxicidad grave manifestada como colestasis