Cours 18-19 - Épigénétique

Génétique

Partie de la biologie qui étudie les gènes et les lois de l'hérédité

Matériel génétique

Que est que on hérite?

Lois de l’ hérédité

Comment on hérite le matériel génétique ?

Épigénétique

• Décrit des facteurs au-delà du code génétique

• L'étude des mécanismes qui conduisent à des changements dans l'expression des gènes qui peuvent être transmis d'une cellule à l'autre et qui sont réversibles, mais qui n'impliquent pas de changement dans la séquence de l'ADN.

• Régule les phénotypes cellulaires

Dr. Ernest Everett Just

• Le père oublié de l’ épigénétique

• Années 1930

→ théorie de l'interaction nucléaire-cytoplasmique pour expliquer comment les cellules de l'embryon à un stade précoce participent au processus de développement.

• Théorie de la restriction génétique

Nucléosome

• 147 pb

• Octamères d’histone

• 2x H2A-H2B

• 2x H3-H4

Chromatine

La combinaison de l’ADN et de ses protéines associées

Hétérochromatine

• Serrée et condensée

• Généralement les gènes sont mal ou pas exprimés

• Constitutif ou facultatif

Hétérochromatine Constitutif

Régions toujours serrées entre différentes cellules (télomères, centromères ou chromosomes entiers

Hétérochromatine Facultatif

La région emballée dans certaines cellules mais pas dans d’autres, peut devenir accessible

Euchromatine

Légèrement emballée, riche en gènes et généralement sous transcription active

Mécanismes épigénétiques de régulation de la transcription

1. Desserrement ou resserrement de la chromatine pour réguler la barrière physique de transcription

   

2. Recrutement de TF et d’autres protéines pour initier ou réprimer la transcription

Modifications post-traductionnelles des histones (PTM)

• Des combinaisons de différents PTM sur des nucléosomes spécifiques peuvent activer ou réprimer la transcription (code des histones)

• Les histones contiennent une extrémité N intrinsèquement désordonnée et flexible de 19 à 39 résidus s’étendant à partir de la structure globulaire du nucléosome appelée queues d’histones

• Les chaînes latérales de résidus d’histones et d’acides aminés sont sujettes à cette modification

Écrivains

• Enzymes qui ajoutent des PTM aux histones

• Acétyltransférase (HAT)

• Méthyltransférase (HMT)

Gommes

• Enzymes qui éliminent des PTM spécifiques des histones

• Désacétylase (HDAC)

• Déméthylase (HDM)

Transcription inactive

Transcription active

Méthylation de l’ADN

Ajout d’un groupe méthyle au résidu 5 d’une cytosine suivie d’une guanine (CpG)

ADN méthyltransférase (DNMT) de novo

• Écrivain

• DNMT3a et DNMT3b

• Méthylent le C dans une région où il n’y a pas de 5-méthyl C dans l’un ou l’autre des brins d’ADN.

ADN méthyltransférase (DNMT) de maintenance

• Écrivain

• DNMT1

• Actif pendant le cycle cellulaire pour méthyler le nouveau brin d’ADN

Lecteurs

• Protéines MBD

• Protéines UHRF

• Protéines à doigts de zinc

Protéines MBD

Contiennent un domaine de liaison au méthyl-CpG (MBD) conservé qui confère une affinité plus élevée pour les sites CpG méthylés uniques

Échange

Renouvellement

Reprogrammation

Pour que les gamètes forment un organisme entier, leur épigénome doit être effacé par un processus appelé…

Vrai ou Faux. Presque toutes les méthylations des parents sont effacées, d’abord au début de l’embryogenèse. Une fois le blastocyste formé, la méthylation peut commencer, et une vague de méthylation a alors lieu jusqu’à la phase d’implantation de l’embryon.

Vrai

Zygote

Dans le… l’ADN des spermatozoïdes e des œufs est activement déméthylée

Protamine

Les histones sont remplacées par de la … dans les spermatozoïdes

RCE (régions de contrôle de l'empreinte)

• Éléments de séquence qui sont méthylés et modifient d’une façon différente entre les allèles parentaux.

• Sont protégées par la reprogrammation pendant la gamétogenèse et embryogenèse

Igf2

• Seulement l'allèle paternel est exprimé

• Empreinte maternelle non modifiée

H19

• Seulement l’ allèle maternel est exprimé

• Empreinte paternelle non modifiée

RCE

• Est méthylé dans les gamètes males mais non dans les gamètes femelles.

• Cette méthylation réprime H19 dans les gamètes males

• ICR est lié à CTCF qui bloque la transcription de Igf2 et renforce la transcription de H19

Syndrome de Prader-Willi/ Angelman

• Groupe des gènes imprimés sur le chromosome 15

• La délétion d’une partie du chromosome 15 donnera un syndrome ou l’ autre en dépendant si on perd les gènes maternels ou paternels

• Peuvent aussi être causées quand on hérite de deux chromosome 15 de la mère ou du père

• Majorités des gènes est exprimés seulement par le chromosome paternel

• Mère: méthylation

• Père: pas de méthylation

Syndrome de Prader-Willi

• Délétion d’une partie du chromosome 15 du père (75%)

• 15q11q13

• Deux chromosome 15 sont hérites par la mère (25%)

• Certains gènes sur le chromosome 15 sont exprimées seulement du chromosome du père

Syndrome de Angelman

• Délétion d’une partie du chromosome 15 de la mère (75%)

• 15q11q13

• Deux chromosome 15 sont hérites par le père (25%)

• Gene UBE3a (Chr 15) a une empreinte paternelle (seulement l’ allèle de la mère est exprimée)

Hyperméthylation

Prader-Willi, les gènes maternels sont méthylés

Hypométhylation

Angelmann, les gènes paternels ne sont pas méthylés

Inactivation du chromosome X

• Long ARN non-codant → Xist (X inactive specific transcript)

• Transcrit anti-sense → Tsix (Xist au contraire)

• Exprimé par le même locus

Syndrome de Rett

• Mutation de MeCP2 sur le chromosome X

• Hérité d’ une façon liée a l’X dominant

• Létale pour les males

• Des femmes ont la mutation mais elles sont complètement saines

• Si beaucoup des cellules inactivent le chromosome mutée la maladie va être très subtile ou pas symptomatique

• Ces femmes peuvent transmettre la maladie a la progéniture

• Si beaucoup des cellules inactivent le chromosome de type sauvage on va avoir le développement du syndrome de Rett