Carcinoma da Mama Luminal Precoce

TaylorX - objetivo

O objetivo primário definido foi a sobrevivência livre de doença invasiva, procurando demonstrar a não inferioridade da hormonoterapia face à combinação hormonoterapia e quimioterapia em doentes com carcinoma da mama luminal, precoce, sem envolvimento ganglionar (N0)

TaylorX - população

Carcinoma da mama

1. Luminal (RH positivo I HER2 negativo)

2. Precoce

3. Sem envolvimento ganglionar

TaylorX - resultados - população geral

Quimioterapia não acrescentou benefício na redução do risco de recidiva, na população global. No então verificaram-se resultados diferentes na análise de subgrupos

TaylorX - resultados - população > 50 anos

RS (0-25): Não beneficiam de quimioterapia

RS (>26): Beneficiam de quimioterapia

TaylorX - resultados - população < 50 anos

RS (0-15): Não beneficiam de quimioterapia

RS(>26): Beneficiam de quimioterapia

RS (16-25): Pequeno benefício na realização de quimioterapia - 2-6%

• RS (16-20): Beneficio de 0-3% dependendo do fator de risco

• RS (21-25): Benefício de 6-12%

Abordagem terapêutica no Ca Mama Luminal Precoce

N0 + RS 0-15 + Pre menopausa

Não beneficiam de quimioterapia

Abordagem terapêutica no Ca Mama Luminal Precoce

N0 + RS 16-25 + Pre menopausa

Pequeno benefício na realização de quimioterapia - 2-6%

Abordagem terapêutica no Ca Mama Luminal Precoce

N0 + RS 21-25 + Pre menopausa

Benefício de 6-12% dependendo do fator de risco

Abordagem terapêutica no Ca Mama Luminal Precoce

N0 + RS 16-20 + Pre menopausa

Beneficio de 0-3% dependendo do fator de risco

Abordagem terapêutica no Ca Mama Luminal Precoce

N0 + RS >26+ Pos menopausa

Beneficia quimioterapia

Abordagem terapêutica no Ca Mama Luminal Precoce

N0 + RS 0-25+ Pos menopausa

Não beneficiam QT

TaylorX - Desenho do estudo

Doentes com RS <10 - Baixo risco de recidiva aos 10 anos - Hormonoterapia

Doentes com RS 11-25 - Risco intermédio - randomizados para Hormonoterapia ou Hormonoterapia e quimioterapia

Doentes com RS >26 - Alto risco - Quimioterapia

RxPonder - Objetivo

O objetivo primário definido foi a sobrevivência livre de doença invasiva, procurando demonstrar a não inferioridade da hormonoterapia face à combinação hormonoterapia e quimioterapia em doentes com carcinoma da mama luminal, precoce, N1 (1-3 gânglios)

RxPonder - População

Carcinoma da mama

1. Luminal (RH positivo I HER2 negativo)

2. Precoce - T1c I T2 (tumores entre 1-5 cm) I T1b (0,5-1cm) com fatores de risco (G2, G3, invasão linfovascular)

3. N1 (1-3 gânglios)

RxPonder - resultados - população geral

Quimioterapia não acrescentou benefício na redução do risco de recidiva, na população global. No então verificaram-se resultados diferentes na análise de subgrupos

RxPonder - Desenho do estudo

RS 0-25 - Randomizados para hormonoterapia + quimioterapia

RS >26 - Quimioterapia

RxPonder - Resultados > 50 anos

RS 0-25: Não beneficiam de quimioterapia

RS > 26: Beneficiam de quimioterapia

RxPonder - Resultados < 50 anos

RS 0-25: Benefício 2,5% na redução de sobrevivência livre de progressão de doença invasiva aos 5 anos, que se traduz num beneficio de 1% na sobrevivência global

RS > 26: Benefício da quimioterapia

Ca mama luminal precoce + N0 + > 50 anos + RC > 26

Quimioterapia

Ca mama luminal precoce + N1 + > 50 anos + RC < 25

Não fazem QT

Ca mama luminal precoce + N0 + < 50 anos + RC <15

Não fazem QT

Ca mama luminal precoce + N0 + < 50 anos + RC 20-25

Adicionar fator de risco clínico e discutir caso a caso

Abordagem terapêutica - Quimioterapia - Seleção

T3-T4

Quimioterapia

Abordagem terapêutica - Quimioterapia - Seleção

N2-N3

Quimioterapia

Abordagem terapêutica - Quimioterapia - Seleção

N1 - pré menopausa

Quimioterapia

Abordagem terapêutica - Quimioterapia - Seleção

pT1cN0

Teste genómico

Abordagem terapêutica - Quimioterapia - Seleção

pT2N0

Teste genómico

Abordagem terapêutica - Quimioterapia - Seleção

pT1bN0 + fator de risco

Teste genómico

Abordagem terapêutica - Quimioterapia - Seleção

pT1aN0

Cirurgia

Recomendações da quimioterapia

Tratando-se de quimioterapia com intuito curativo é fundamental realizar na dose total e nos timings corretos, nesses sentido pode ser necessário adicionar fator de crescimento para assegurar a dose/timing indicado.

Timing entre o diagnóstico e início de QT neoadjuvante

4 semanas

Timing entre o término QT neoadjuvante e cirurgia

3 semanas (dose dense) a 4 semanas

Timing entre cirurgia e a QT adjuvante

Idealmente 3 semanas, aceitável entre 6-8 semanas

Vantagens da QT neoadjuvante

Redução do volume tumoral

• Sendo particularmente relevante na doença localmente avançada ou grandes tumores operáveis

• Também ao facilitar a realização de cirurgia conservadora

Avaliar à resposta ao tratamento in vivi

• Guiar a escolha de tratamento após a cirurgia

Erradicação precoce da doença micrometastática

Indicações da QT neoadjuvante

1) Tumores localmente avançados e tumores grandes operáveis

• T4 I N2 I N3

2) Sempre que se considere necessário para permitir uma cirurgia mais conservadora

3) Quando a resposta à terapeutica neoadjuvante pode guiar a seleção do tratamento pós operatório

Quimioterapia neoadjuvante e adjuvante

Nos últimos anos, tem-se verificado uma tendência crescente para a utilização de quimioterapia no setting neoadjuvante, motivada pelas vantagens anteriormente referidas. Contudo, na ausência de indicações específicas para esta abordagem, não existe evidência robusta que demonstre superioridade inequívoca da estratégia neoadjuvante relativamente à adjuvante em termos de outcomes oncológicos globais. Assim, ambas as abordagens são consideradas aceitáveis.

Quimioterapia com intuito curativo no cancro da mama luminal precoce baseia-se em que esquema e qual o benefício (risco de mortalidade)

1) Baseia-se na sequenciacão antraciclinas e taxanos

2) Benefício na redução da mortalidade e recidiva

• Está combinação quando comparada com a não realização de quimioterapia leva a um redução da mortalidade do cancro de mama que pode chegar aos 40% - está magnitude de benefício vai depender do risco de base de recidiva que está dependente de vários fatores (tamanho do tumor, grau, envolvimento ganglionar)

Doentes com cancro da mama luminal precoce que claramente beneficiam da adição de antraciclinas

Alto volume ganglionar (N2,N3)

Esquemas de QT no cancro da mama luminal precoce

1) 4 ciclos de AC dose dense (ciclofosfamida + doxorrubicina) + 12 administrações de paclitaxel semanal - 80 mg/m2

2) 4 ciclos de AC dose dense (ciclfosfamida + doxorrubicina) + 4 ciclos de paclitaxel quinzenal - 175 mg/m2

3) 4 ciclos de AC dose dense (ciclfosfamida + doxorrubicina) + 4 ciclos de docetaxel a cada 3 semanas - 100 mg/m2

4) 4 ciclos de carboplatina (AUC 6) a cada 21 dias + 12 administrações de paclitaxel semanal - 80 mg/m2 + 4 ciclos de AC dose dense (ciclofosfamida + doxorrubicina)

Benefício de regimes dose dense na quimioterapia no cancro da mama luminal precoce

Redução no risco de recidiva com impacto na mortalidade no cancro da mama.

Importante a co-administração de fatores de crescimento para garantir a administração das doses corretas nos timings certos

Paclitaxel - Classe

Taxanos

Paclitaxel - alvo

Microtúbulos

Responsáveis pela formação do fuso mitótico, manutenção da célula e transporte intracelular

Paclitaxel - Mecanismo

Estabilização dos microtúbulos - Bloqueio da mitose - Apoptose

Paclitaxel - Efeitos adversos (5)

Mielotoxicidade (neutropenia - risco infeccioso - risco de neutropenia febril)

Neuropatia periférica

Alopecia

Reações de hipernsensbilidade (reduzida hidrosolubilidade que obriga a um veiculo de formulação - verdadeiro culpado)

Toxicidade gastrointestinal

Neuropatia periférica

• Agentes

• Sintomas

• Graus

• Principal risco

• Gestão

Agentes: taxanos (paclitaxel, nabpaclitaxel, docetaxel), platinas (oxaliplatina, cisplatina), alcaloides de vinca, TDM1, enfortumba vedotin

Sintomas: parestesia, disestesias, fraqueza muscular, compromisso da motricidade fina. Cisplatina - acúfenos e hipoacusia

Graus: G1 assintomático, G2 com limitação AVD instrumentais, G3 limitação das AVD básicas, G4 ameaçador de vida

Gestão: exercício físico e abordagem farmacológica inclui duloxetina e pregrabalina

Doxorrubicina - Classe

Antraciclina

Doxorrubicina - alvo

Topoisomerase II

Doxorrubicina - Mecanismo

Intercalação do DNA, inibição da topoisomerase II, formação de radicais livres (cardiotoxicidade) - dano DNA - apoptose

Doxorrubicina - efeitos adversos (6)

Cardiotoxicidade

Mielosupressão

Alopecia

Toxicidade gastrointestinal

Vesicante - risco de necrose tecidular em caso de extravasamento

Leucemia Mieloide Aguda

Abordagem terapêutica - quimioterapia - Tratamento (Geral)

Tumores maiores (T3 + T4 + N2 + N3) - Clara indicação para quimioterapia neoadjuvante - ACdd + Pacliataxel

Tumores locorregionais (T3N0 + pre menopausa N1) - Quimioterapia - sendo discutível o setting neoadjuvante versus adjuvante - ACdd + Paclitaxel

Outros: T1b + fatores de risco N0 I T1cN0 I T2N0 I N1 pós menopausa - N1 por menopausa - Cirurgia + Teste genómico - Se indicação para quimioterapia ACdd + paclitaxel, ponderar a omissão de antraciclinas em tumores sem burden ganglionar…

Abordagem terapêutica - quimioterapia - Tumores maiores (T3 + T4 + N2 + N3)

Clara indicação para quimioterapia neoadjuvante - ACdd + Pacliataxel

Abordagem terapêutica - quimioterapia - Tumores locorregionais (T3N0 + pre menopausa N1)

Quimioterapia - sendo discutível o setting neoadjuvante versus adjuvante - ACdd + Paclitaxel

Abordagem terapêutica - quimioterapia - Outros: T1b + fatores de risco N0 I T1cN0 I T2N0 I N1 pós menopausa - N1 por menopausa -

Cirurgia + Teste genómico - Se indicação para quimioterapia ACdd + paclitaxel, ponderar a omissão de antraciclinas em tumores sem burden ganglionar…

Terapêutica sistémica - Hormonoterapia adjuvante

Indicação

Todos os doentes com expressão de recetores hormonais, inclusive reduzida expressão 1-10% tratados como triplo negativos

Terapêutica sistémica - Hormonoterapia

Agentes

Tamoxifeno e inibidores da aromatase

Tamoxifeno - Classe

Modulador seletivo dos recetores de estrogénio

Tamoxifeno - Alvo

Recetores de estrogénio

Tamoxifeno - Mecanismo de ação

Bloqueio de recetor de estrogénios - Diminuição da estimulação tumoral.

• Efeito antagonista: ovário

• Efeito agonista parcial: osso e endométrio

Tamoxifeno - Efeitos adversos (3)

Sintomas vasomotores

Tromboembolismo - TVP e TEP - efeito parcial hepático com síntese de fatores de coagulação

Hiperplasia e carcinoma do endometrio

Inibidores da aromatase - Classe e divisão

Inibidores da aromatase

• Não esteróides: Anastrozol e letrozol

• Esteróides irreversíveis: Exemestano

Inibidores da aromatase - Mecanismo

Inibição da conversão periférica de androgénios em estrogénios - menos síntese de estrogénio - menor estimulação tumoral

Inibidores da aromatase - mulher pré-menopausa versus pós menopausa

Pós menopausa: a principal fonte de estrogénios é a conversão periférica

Pré menopausa: a principal fonte são os ovários; pelo que a administração de IA carece de castração/supressão ovarica (cirurgia ou química com análogo lhrh goserrelina)

Inibidores da aromatase - Efeitos adversos (4)

Sintoma vasomotores

Mialgias e artralgias

Osteopenia e osteoporose

Risco cardiovascular - dislipidemia

Benefício tamoxifeno e IA

Cumprir tamoxifeno durante 5 anos traduziu-se numa redução do risco de recidiva em 50% e numa redução do risco de mortalidade em 40%. Já os inibidores da aromatase demonstraram ser superior ao tamoxifeno com uma redução de 4% no risco de recidiva e 5% no risco da mortalidade

Abordagem terapêutica - Hormonoterapia

Mulheres pós menopausa: Inibidores da aromatase (que são superiores)

Mulheres pré menopausa: Tamoxifeno e Inibidores da aromatize com + aLHRH

Análise SOFT+TEXT

• Definição

• Outcome

• População

• Resultados (atualização 2025, 15 anos)

Combinação de dois ensaios SOFT e TEXT

O objetivo primário foi a sobrevivência livre de doença invasiva

Foram incluidas mulheres pre menopausicas com carcinoma da mama luminal precoce

SOFT: 3 braços; tamoxifeno, tamoxifeno + so, exemestano + so

TEXT: 2 braços: tamoxifeno + so, exemestano + so

Resultados, dados de 15 anos demonstraram um benefício de 3-4% favor da castração e IA face ao tamoxifeno, sem ganho significativamente estatístico na sobrevivência global

Abordagem terapêutica - Hormonoterapia - Mulheres pré menopausas

Baixo risco - Mais de 40 anos I T1 I N0 I RH > 50% I ki67 < 15 % — DFS 5 anos de 98% — tamoxifeno 5 anos

Risco intermédio - N+ I G2 I G3 — DFS 5 anos 80-85% — ponderar SO e IA ou tamoxifeno

Risco alto - Menos de 40 anos I T2-T4 I RH < 50% — SO + IA

Inibidores das ciclinas - Alvo

CKD 4/6

Inibidores das ciclinas - Mecanismo de ação

Inibição CDK 4/6 - Inibição da fosforilação da proteína retinoblastoma - Bloqueio do ciclo celular em G1 - Diminuição da proliferação celular

Inibidores das ciclinas - Mecanismo de ação no cancro da mama

Hormonoterapia - diminui a sinalização de estrogénio - diminui a expressão da ciclina D

Inibidores de ciclinas - bloqueio direto na via CDK4/6

Deste forma há um maior bloqueio proliferativo e atraso na resistência endócrina

Abemaciclib - Dose + posologia

150 mg + bid + contínuo

Abemaciclib - Duração

2 anos

Abemaciclib - Hormonoterapia associada

Tamoxifeno ou IA

Abemaciclib - Principal toxicidade

Toxicidade gastrointestinal - Diarreia

Abemaciclib - Ensaio

MonarchE

MonarchE - Objetivo

Sobrevivência livre de doença invasiva

MonarchE - População

1) Carcinoma da mama, luminal, (RH+/HER2 -)

2) Doença ganglionar de alto risco

• 4 ou mais gânglios

• 1-3 gânglios + fator de risco (G2 ou tumor mais de 5 cm T3)

MonarchE - Desenho

Randomzação para HT ou HT + abemaciclib

Abemaciclib - Resultados

(Dados 7 anos)

Ganho de 6,5% na sobrevivência livre de doença invasiva

Carry over efect, após o término do tratamento (2 anos), continua a verificar-se a separação das curvas até aos 5 anos - partida este tratamento estará a curar uma % de doentes e não apenas a atrasar a recidiva

Ganho 1,8% na sobrevivência global

Ribociclib - Dose + posologia

400 mg + id + 3 semanas on e 1 semana off

Ribociclib - Duração

3 anos

Ribociclib - Hormonoterapia associada

IA

Não pode ser associado ao tamoxifeno pelo risco trombótico

Ribociclib - Principal toxicidade

Prolongamento do QT e toxicidade hepática

Ribociclib - Ensaio

Nathalee

Nathalee - Objetivo

Sobrevivência livre de doença invasiva

Nathalee - População

Carcinoma da mama luminal HR+/HER2 -

T3

T4

N + (N1,N2,N3)

T2N0 (G3 ou G2+ki67 alto ou G2+alto risco genómico)

Nathalee - Desenho

Randmização para HT ou HT+ribociclib

Nathalee - Resultados

Ganho na sobrevivência livre de doença invasiva, benefício verificou-se em todos os doentes, incluindo os de baixo risco, independentemente de qualquer fator analisado.

Olaparib - Class

Terapêutica alvo - inibido da PARP

Olaparib - Alvo

Enzimas PARP

Olaparib - Mecanismo de ação

Inibição da PARP - Inibição da reparação das quebras de cadeias simples de DNA - Acumulação de danos - Nas células normais ocorre a reparação por recombinação homóloga - Nas células com mutação BRCA não ocorre reparação - Acumulação de dose - Instabilidade genómica - Apoptose

Olaparib - Efeitos adversos

Toxicidade hematológica (anemia, neutropenia, trombocitopenia), toxicidade gastrointestinal (náuseas, vómitos e diarreia), toxicidade constitucional (astenia e anorexia)

OlympiA - objetivo

Sobrevivência livre de doença invasiva

OlympiA - população

1) Carcinoma da mama HER2 negativo (RH positivos ou TN)

2) Mutação germinativa BRCA

3) Subgrupo tumores germinativos: 2 opções - QT NA com doença residual e CPS EG >3 I QT adjuvante com 4 gânglios positivos

OlympiA - desenho

Randomização para placebo ou olaparib 1 ano

OlympiA - Resultados

Ganho 3% na sobrevivência global

Bifosfonatos

• Resultados

• Indicação

• Teste MAF

Diminuição do risco de recidiva e mortalidade

Maior benefício em mulheres pos menopausa (pre menopausa castradas), T3-T4, N+, QT prévia

Teste MAF - Avalia a amplificação do gene MAF (participa na capacidade dos tumores luminais de metastizarem para o osso) I Pos menopausa MAF± traduziu-se num maior/meno beneficio I Mulheres pre menopausa MAF negativo o tx foi detrimental