3. Inmunidad Innata

Cuál es el primer mecanismo de la inmunidad humoral?

El sistema complemento

Sistema del complemento

Cuando el complemento se activa, siempre hace tres cosas:

1. Lisa los patógenos (mata las bacterias)

2. Induce inflamación

3. Opsoniza patógenos

Una vez se activa el complemento, sin importar quien lo active, únicamente hará estas tres cosas

Es un sistema que no tiene control sobre sí mismo

Activación del complemento

Tenemos 3 rutas:

• Ruta clásica

  • Requiere anticuerpos (IgM o IgG) unidos a un antígeno.

  • El complejo Ag–Ac activa C1q, que inicia la cascada.

  • Por eso se llama “clásica”: fue la primera descubierta.

  • Aunque el complemento es innato, esta vía necesita anticuerpos, que son adaptativos. Por eso se dice que es una vía “mixta”

• Ruta alternativa

  • se puede activar por sí mismo sin necesidad de anticuerpos

  • Es la vía que más rápido responde ante un patógeno nuevo

• Ruta de las Lectinas (MBL)

  • Involucra unas proteínas llamadas Lectinas

  • Estas son proteínas que reconocen carbohidratos en la superficie de microbios.

  • Son solubles

  • Cuando MBL se une a manosa, activa MASP-1 y MASP-2, que inician la cascada

Ruta clásica

No se activa por primera vez, por qué?

• Si una bacteria entra por primera vez, tu cuerpo no tiene anticuerpos contra ella.

• Por tanto:

  • ❌ Ruta clásica no se activa

  • ✔ Ruta alternativa

  • ✔ Ruta de las lectinas

  La segunda vez que entra la bacteria, ya tienes anticuerpos → sí se activa la clásica

Es innata o adaptativa la ruta clásica?

Es una vía del complemento (innata) que puede depender de la inmunidad adaptativa.

No encaja perfectamente en la división clásica “innata vs adaptativa”.
Es un ejemplo de cómo ambos sistemas cooperan

Convergencia de las vías

Aunque empiecen distinto, todas convergen en C3:

• C3 → C3a (inflamación) + C3b (opsonización)

• Luego activan C5 → MAC → lisis

A partir de C3, todas las vías son idénticas

Se activan con la misma potencia?

• Al inicio, la alternativa suele ser la más rápida.

• Cuando ya hay anticuerpos, la clásica se vuelve muy potente.

• La de lectinas es intermedia.

Pero una vez convergen en C3, la potencia final es la misma

Ruta clásica: interacción antígeno-anticuerpo

La ruta clásica del sistema del complemento comienza cuando los anticuerpos IgG o IgM se unen a la superficie de un patógeno, como una bacteria.

• → interacción Ag-Ac

1. Unión del anticuerpo al antígeno → cambio conformacional

   • Cuando un anticuerpo se fija a un antígeno:

     • Cambia su forma tridimensional (cambio conformacional).

     • Ese cambio expone una región del anticuerpo llamada dominio Fc, que antes estaba “oculta”.

   • Este cambio es crucial porque permite que el complemento lo reconozca. (proteína C1 en forma de dedos)

2. Activación del complejo C1

   • C1 tiene forma de “dedos” que detectan anticuerpos unidos al patógeno.

   • C1 solo se activa si se une a al menos dos anticuerpos pegados a la superficie.

   • Si C1 está libre en el plasma, no se activa.

   • Una vez activado, C1 inicia una cascada de cortes proteolíticos

3. Corte de C4

   • C1 corta la proteína C4:

     • C4a → Se libera al medio

     • C4b → Se pega a la superficie del patógeno

4. Corte de C2

   • C1 corta C2, y uno de sus fragmentos se une a C4b

   • Esto forma:

     • El complejo C4b2a (o C4b2b)

   • Este complejo es la C3 convertasa de la vía clásica

5. Formación de C3b y C3a

   • La C3 convertasa corta C3

     • C3b → se pega masivamente a la superficie del patógeno

     • C3a → se libera y participa en inflamación

6. Punto de convergencia

   • La C3 convertasa es el punto donde las tres vías del complemento (clásica, alternativa y lectinas) se vuelven comunes.

     A partir de aquí, todas generan:

     • Opsonización

     • Lisis

     • Inflamación

Ruta alternativa

Recordemos que se caracteriza porque no necesita anticuerpos para activarse, a diferencia de la ruta clásica

—

Activación espontánea de C3

• Aquí la C3 se puede activar espontáneamente

→ ocurre de forma continua y a bajo nivel en el organismo.

Cuando hay superficies bacterianas, este proceso espontáneo:

• Se estabiliza

• Se vuelve efectivo

• Permite que la vía avance

→ C3 se rompe en:

• C3a, que se libera al entorno

• C3b, que se adhiere a la superficie del patógeno

Unión de C3b a la proteína B

• Una vez C3b está unido al patógeno:

  • se une a la proteína B

  • esta combinación sufre una autocleavage (autoproteólisis)

• Ese proceso genera la C3 convertasa específica de la ruta alternativa

Amplificación

• Esta C3 convertasa corta grandes cantidades de C3, produciendo más C3b.

• Así se amplifica la respuesta inmunitaria.

Convergencia

• La ruta alternativa llega al mismo punto central que las otras vías:

• la generación masiva de C3b sobre la superficie del patógeno.

Característica principal

• Lo más destacable es que no necesita anticuerpos, por lo que es una respuesta:

  • innata

  • inespecífica

  • capaz de actuar contra cualquier microorganismo invasor directamente

Ruta de las lectinas

Las lectinas son proteínas que reconocen y se unen a azúcares específicos, como la manosa, presentes en la superficie de muchas bacterias.

Cuando una lectina como MBL (lectina de unión a manosa) detecta estos azúcares:

• se une a la superficie bacteriana

ACTIVACIÓN DE MASP

• Una vez unidas, las lectinas activan unas enzimas llamadas MASP que:

  • Imitan la función de las C1

  • Comienzan la cascada cortando C4

  • Luego cortan C3

    • Esto forma el complejo C4b2a, que es la C3 convertasa

Continuación de la vía:

• Desde aquí, la ruta de las lectinas sigue los mismos pasos que la clásica:

  • genera C3b

  • amplifica la respuesta inmunitaria

Importancia

• Esta vía permite que el sistema inmune:

  • reconozca y ataque bacterias sin haberlas visto antes

  • actúe de forma innata e inespecífica

  • se base en estructuras comunes de muchos microorganismos

Rama de salida del complemento

FORMACIÓN DE LA C5 CONVERTASA

• Una vez que cualquiera de las 3 rutas ha generado C3 convertasa, esta enzima puede evolucionar y convertirse en C5 convertasa

• Su función principal es cortar la proteína C5 en 2 fragmentos (a y b)

INICIO DEL COMPLEJO DE ATAQUE A LA MEMBRANA (MAC)

• El fragmento C5b inicia una nueva fase del complemento

• Secuencia de unión:

  • C5b se une a C6

  • Luego se une a C7

    • → Este complejo se fija a la superficie de la bacteria

  • Después recluta C8

  • Finalmente se unen múltiples moléculas de C9

  • YA TENEMOS MAC FORMADO

• Las moléculas de C9 pueden polimerizar, es decir, formar una estructura repetitiva que atraviesa la membrana

• Resultado:

  • C9 forma un poro en la membrana bacteriana, creando una abertura que compromete su integridad

Función del MAC

El MAC es el primer mecanismo del complemento con acción letal directa:

• perfora la membrana de la bacteria

• La bacteria pierde contenido

• Finalmente muere

FUnciones adicionales del complemento

Además de matar bacterias, el complemento participa en otros procesos importantes:

ANAFILOTOXINAS

• Los fragmentos solubles C3a y C5a, liberados durante la activación:

  • Actúan como anafilotoxinas

  • Producen inflamación

  • Atraen células del sistema inmune al sitio de infección

• Así, el complemento funciona también como señalizador de peligro para el resto del sistema inmune

OPSONIZACIÓN

• Otra función esencial es la opsonización.

  • La bacteria queda “tapizada” o “rebozada” con proteínas, especialmente C3b

  • Estas proteínas actúan como etiquetas de marcado

  • Facilitan que células fagocíticas (como macrófagos) reconozcan y engullan la bacteria

  • Esto permite eliminarla sin necesidad de matarla por lisis

Resumen

En resumen, el complemento tiene tres funciones clave: matar bacterias mediante la formación del poro (MAC), generar inflamación atrayendo otras células inmunes, y opsonizar bacterias para facilitar su fagocitosis.

Por tanto, entender cómo se activa (a través de las tres rutas) y qué efectos genera (la rama de salida) es esencial para comprender su papel en la inmunidad innata.

Finalmente, también se menciona la existencia de una posible forma más primitiva y simple del complemento, conocida como la ruta de las cininas

Ruta de las quininas

Es una vía más sencilla que las del complemento, pero sigue una lógica similar: funciona mediante una cascada de activación proteolítica. Aunque es menos compleja, cumple funciones esenciales en la respuesta inflamatoria

Inicio de la vía

ACTIVACIÓN DEL FACTOR XII (factor de Hageman)

• La ruta comienza cuando:

  • Una bacteria o,

  • Una superficie con carga negativa

• entra en contacto con el factor de Hageman (factor XII), una proteína del sistema de coagulación.

• Cuando el factor XII se activa —por ejemplo:

  • al unirse a bacterias

  • o al colágeno expuesto tras una lesión vascular—

• no solo inicia la coagulación intrínseca, sino que también activa la ruta de las quininas.

• Esto conecta coagulación e inmunidad

QUE OTRA PROTEÍNA INTERVIENE?

• El kininógeno

  • Colabora para activar kallicreína

    • → enzima capaz de provocar inflamación

    • y Atraer células del sistema inmunitario al sitio de infección o lesión

• Este mecanismo explica fenómenos cotidianos:

  • Cuando te tuerces un tobillo, parte de la inflamación proviene no solo del daño físico, sino también de la activación inmunitaria a través de esta vía compartida con la coagulación

Papel dentro de la inmunidad innata

La ruta de las quininas, junto con el complemento, forma parte de la respuesta humoral innata, es decir, mecanismos no específicos que actúan como primera línea de defensa.

Mientras tanto, el complemento cumple un papel fundamental al marcar patógenos:

• C3b “tapiza” a las bacterias

• funciona como una etiqueta molecular

• guía a células inmunitarias como los macrófagos hacia el objetivo

Los macrófagos siguen:

• el “rastro” de moléculas liberadas por la bacteria

• y las señales del complemento

hasta llegar al sitio de infección, donde pueden fagocitar al patógeno

Macrófagos

Son un tipo de fagocitos

• células especializadas en englobar y destruir microorganismos, pero no los utilizan como fuente de nutrición

Función principal:

• Eliminar patógenos una vez que los han localizado

Qué necesitan los macrófagos para poder fagocitar?

Receptores específicos que les permitan reconocer qué hay que fagocitar

Mecanismos

OPSONIZACIÓN Y RECONOCIMIENTO DE C3B

• Un mecanismo clave es la opsonización:

  • Las bacterias son “aliñadas” con proteínas como C3b del complemento.

  • C3b actúa como una etiqueta molecular.

  • Los macrófagos tienen receptores para C3b, lo que les permite reconocer con alta afinidad a las bacterias marcadas y fagocitarlas eficazmente

RECEPTORES TOLL-LIKE (TLR)

• Qué detectan?

  • PAMPs (patrones moleculares comunes en patógenos) (Patrón Molecular Asociado a Patógenos)

• El nombre “Toll-Like” viene de:

  • Toll, un receptor de Drosophila melanogaster usado en desarrollo embrionario

  • Los TLR se parecen estructuralmente a ese receptor, aunque no tengan relación funcional

• Qué reconocen los TLR?

  • Reconocen, por ejemplo:

    • Manosa en paredes bacterianas

    • ARN de doble cadena, típico de ciertos virus

• Cuántas familias tenemos?

  • Tenemos en total 7 - dónde se encuentran?

    • Algunos en la superficie de los macrófagos, otros dentro (como TLR4, que reconoce ARN de doble cadena)

  • Para que un macrófago detecte ARN de doble cadena:

    • Debe estar infectado por un virus, porque normalmente no hay ARN de doble cadena en el citoplasma

    • Por lo que reconoce el patrón molecular de algo que no va bien

  • Esto permite que actúen rápida e inespecíficamente, sin contacto previo con el patógeno

Otros receptores importantes

Los macrófagos también reconocen:

• Fragmentos de C3b

  • Opsonización

• Uniones Ag-Ac

  • Los mismos que activan la ruta clásica

• Scavenger receptors

  • Receptores “carroñeros” que limpian restos celulares, actuando como los barrenderos del cuerpo

Funciones

FAGOCITOSIS

1. Es la primera función esencial

2. El macrófago engloba la bacteria → fagosoma

3. El fagosoma se fusiona con un lisosoma → fagolisosoma

4. El fagolisosoma contiene:

   • Enzimas digestivas

   • Radicales libres (muy tóxicos)

• Los radicales libres oxidan proteínas, las vuelven no funcionales y causan la muerte de la bacteria

PAPEL EN LA INFLAMACIÓN

• Los macrófagos también participan en la inflamación:

  • Liberan interleucinas proinflamatorias

  • Liberan TNF, que puede inducir fiebre actuando sobre el hipotálamo

• Esta inflamación suele estar precedida por el complemento, que atrae a los macrófagos.

• Una vez llegan, los macrófagos aumentan la inflamación mediante interleucinas.

• El aumento de temperatura no es perjudicial: puede limitar el crecimiento bacteriano.

• Sin embargo, esta activación también puede causar daño tisular, porque los macrófagos liberan proteasas que transforman el tejido en tejido fibroso, más difícil de atravesar por la infección

PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA

• Finalmente, los macrófagos también realizan presentación antigénica:

  • Tras fagocitar un patógeno, procesan sus antígenos

  • Los exponen en su superficie

  • Otras células del sistema inmune pueden reconocerlos

• Esto convierte a los macrófagos en un puente entre inmunidad innata y adaptativa:

  • Son parte de la respuesta inespecífica

  • Pero activan a células como los linfocitos T, esenciales en la inmunidad adaptativa

Inflamación

La inflamación es una respuesta compleja ante infección o daño tisular.
Aunque participan muchas moléculas, puede entenderse por sus efectos principales

Papel del complemento

Uno de los principales desencadenantes es el complemento:

• Sus moléculas solubles (anafilotoxinas) tienen un fuerte efecto vasoactivo

• Se unen al endotelio y provocan vasodilatación

  • Aumenta el flujo sanguíneo

  • Aparece el enrojecimiento

• También aumenta la permeabilidad vascular, permitiendo:

  • Salida de líquido → edema

  • Salida de células inmunes, como monocitos, que en el tejido se conviertes en macrófagos

Orígenes de la inflamación

La inflamación puede ser:

• Infecciosa → respuesta frente a patógenos

• Traumática → torceduras, golpes

• Aquí interviene el factor de Hageman (factor XII)

• La inflamación ocurre sin infección real

• El sistema inmune puede causar daño innecesario

Por eso se aplica frío en lesiones traumáticas:
→ reduce la inflamación
→ evita daño tisular por una respuesta inmunitaria excesiva

Respuesta innata

Durante una infección, lo primero que se activa es la respuesta innata, y en concreto el sistema del complemento, ya que existen muchas más moléculas que células inmunitarias circulantes.

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Cómo se activa el complemento?

• A través de distintas rutas de entrada según el contexto

  • Por ejemplo, si se trata de una bacteria desconocida, se activará principalmente la ruta alternativa, que no necesita anticuerpos para funcionar.

Una vez activado, el complemento realiza 3 funciones principales:

• Lisis de bacterias

• Opsonización (marcar patógenos para facilitar su destrucción)

• Inflamación, que incluye:

  • atracción de macrófagos

  • vasodilatación del tejido infectado

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Después, entra en fuego la fagocitosis, donde participan receptores como los TLR.

• Si los macrófagos encuentran bacterias opsonizadas con C3b, su capacidad de fagocitar aumenta muchísimo:

  • se convierten en “súper fagocitos”.

Cuando estos fagocitos se activan, generan una respuesta sistémica que incluye:

• fiebre

• producción de proteínas de fase aguda

• daño tisular

• presentación antigénica (clave para activar la inmunidad adaptativa)

Hay competencia entre rutas del complemento?

Puede parecer que una ruta podría bloquear a otra (por ejemplo, si hay mucho C3b, impedir el acceso de anticuerpos o lectinas).
Pero no existe competencia real.

Esto se debe a que:

• actúan en escalas distintas (molecular vs celular)

• no interfieren de forma significativa

• pueden activarse simultáneamente

👉 El sistema inmunitario está diseñado para ser redundante y eficaz, atacando desde varios frentes sin que una vía bloquee a las demás

Proteínas de fase aguda

Las proteínas de fase aguda son proteínas producidas principalmente en el hígado como parte de la respuesta inflamatoria sistémica inducida por la activación del sistema inmunitario.

Cuando se activa la respuesta inmune (complemento + macrófagos), aparece inflamación.
La inflamación es necesaria, pero también causa daño tisular, por lo que debe ser regulada.

El organismo necesita mecanismos de inactivación para recuperar el equilibrio.
Esta inactivación es humoral, basada en proteínas solubles en sangre.

Curiosamente:

👉 el mismo sistema que genera inflamación activa también los mecanismos que la frenan.

Los macrófagos activados liberan señales que inducen al hígado a producir estas proteínas reguladoras.

Las proteínas de fase aguda:

• modulan la inflamación

• facilitan la reparación tisular

• refuerzan la defensa frente a patógenos

Su concentración aumenta según la intensidad de la inflamación.

La más conocida es la Proteína C Reactiva (PCR), usada clínicamente como marcador de inflamación

Proteína C reactiva

La PCR es una proteína de fase aguda fundamental y un marcador clínico de inflamación.

• Su aumento en sangre indica un proceso inflamatorio activo, aunque no sea visible.

• Es útil para detectar infecciones, inflamaciones ocultas o monitorizar enfermedades crónicas.

Sus funciones parecen contradictorias, pero en realidad muestran el equilibrio entre activación y regulación:

🔸 Función detoxificadora

• Se une a moléculas tóxicas liberadas por células dañadas.

• Las neutraliza y limita la expansión del daño

🔸 Inducción de citoquinas antiinflamatorias

• Puede activar macrófagos para producir citoquinas antiinflamatorias, frenando la inflamación cuando el patógeno ya está controlado.

🔸 Función proinflamatoria y opsonina

• En fases iniciales, actúa como opsonina, recubriendo microorganismos.

• Facilita su reconocimiento por fagocitos.

• Incluso puede activar la ruta clásica del complemento.

Estas funciones se complementan:

👉 activa el sistema inmune cuando es necesario,
👉 lo apaga cuando la amenaza ha pasado

Este equilibrio evita daño excesivo al organismo

Otras proteínas de fase aguda

Proteína Sérica Amiloide A (SAA)

• Elimina restos celulares: lípidos, colesterol, células muertas

• Ayuda a resolver la inflamación inhibiendo la fiebre

• Puede elevarse en enfermedades inflamatorias crónicas o autoinmunes

2. Proteína α‑1‑antitripsina

• Función antiinflamatoria: inhibe enzimas proteolíticas que dañan tejidos

• Controla la fibrosis: ayuda a revertir el endurecimiento fibroso generado durante la inflamación

• Favorece la producción de citoquinas antiinflamatorias y la regeneración tisular

⭐ Conclusión

Estas proteínas:

• limpian,

• regulan,

• reparan el daño causado durante la inflamación.

Son esenciales para que la respuesta inmunitaria no se prolongue más de lo necesario, evitando inflamación crónica o autoinmunidad.