Cancro do Colon Precoce

Abordagem standard para a doença do colón localizada (estádio II ou III) (3)

Resseção cirurgia, em bloco + amostra ganglionar de 12 gânglios

Todos os doentes devem ser discutido em sede de reunião multidisciplinar para aferir necessidade de terapêutica adjuvante.

Todos os parâmetros do relatório histológico são fundamentais para uma correta caracterização do doente I doença I estádio

A adjuvância é realizada…

Quando existe um elevado risco de recidiva, e em que existe um benefício expectável da quimioterapia associado a um risco de toxicidade considerada aceitável

Estadio I

Vigilância

Estádio II

Avaliação do risco de recidiva caso a caso

Estádio III

Adjuvância

Avaliação do risco de recidiva - introdução (2)

A avaliação do risco de recidiva é fundamente para avaliar a necessidade de terapêutica sistémica adjuvante.

Deve ser realizada nos estádio II e III

A avaliação do risco de recidiva é determinada por (2)

Parâmetros clínicos e patológicos do tumor

Staus MSI/MMR

Estadio TNM

É o critério histológica mais relevante para a determinação do risco de recidiva após a cirurgia

Sobrevivência aos 5 anos, estádio II

68-83%

Sobrevivência aos 5 anos, estádio III

45-65%

Estádio II - parâmetros Major a avaliar para aferir o risco de recidiva

Excisão inferior a 12 gânglios

pT4, incluindo perfuração

pT4

Tumor invade outros orgãos adjacentes

Estádio II - parâmetros minor para aferir o risco de recidiva

Grau de diferenciação elevado

Invasão vascular

Invasão linfática

Invasão perineural

Oclusão intestinal à apresentação

Elevação do CEA peri-operátório

Status MSI/MMR - Introdução

Marcador molecular de prognóstico mais validado na determinação da terapêutica sistémica adjuvante.

Status MSI/MMR - objetivos

Caracterização prognóstico e predizer a resposta à terapêutica adjuvante

Determinar potenciais predisposições genéticas

Status MSI/MMR determinação

IHQ — Determinação da perda da expressão das proteínas MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2)

PCR

% de doentes com CCR com instabilidade microsatélite

15%

% de doentes com instabilidade microsatélite e síndrome de Lynch

3%

% de doentes com instabilidade microsatélite e mutação somática no gene MLH1

12%

Nota: Perda de expressão MLH1/PMS2 deve ser seguida de determinação do gene BRAF

Contra-indicações relativas para QT adjuvante:

ECOG PS >2

Infeção ativa

Disfunção hepática ou renal grave

Insuficiencia cardíca (NYHA III ou IV)

Outras comorbilidade com impacto na sobrevivência do doente

Estes doentes devem ser propostos para vigilância

Preditores de toxicidade QT adjuvante

Défice de DPD

Idade

Défice DPD

• Definição

• Epidemiologia

• Recomendação

• Avaliação

DPD é a principal enzima envolvida no metabolismo DPD.

3-5% doentes apresentam défice de DPD, por polimorfismo genético, com aumento da toxicidade que pode ser letal

A avaliação deste défice esta recomendado em todos os doentes antes do início da terapeutica com fluoropirimidinas

Avaliação por genotipagem ou fenotipagem

Idade como contra-indicação relativa

A idade não é uma contra-indicação absoluta para o tratamento sistémico

No entanto, análise conjunta MOSAIC, XELOXA, NSABP CO7, em doentes com mais de 70 anos, apesar da adição de oxaliptina não estar contra-indicada, esta deve ser proposta com cautela, uma vez que o benefício parecer ser menor e a toxicidade maior

Outros marcadores genéticos no CCR localizado

Outros marcadores (status BRAF, KRAS e amplificação HER2) não estado recomendados na avaliação do risco de recidiva em doentes com cancro do colo localizado.

A administração de fluoropirimidinas/oxaliplatina reduz o risco de morte em %

Estádio II — 3-5 %

Estádios III — 10-15%

A adição da oxaliplatina acresce este valor em absoluta 3-5%

Fluoropirimidinas - Classe

Análogos das pirimidinas

Fluoropirimidinas - Exemplos

5-FU, capecitabina

Fluoropirimidinas - Alvo

Enzima timidilato sintetase

Fluoropirimidinas - Mecanismo

5-FU entra na célula e é convertido em metabolitos ativos — Um destes metabolitos inibe a enzima timidalato sintetase — Diminuição da síntese de timidina — Bloqueio da síntese de DNA — Apoptose

Fluoropirimidinas - Toxicidade

• Toxicidade hematológica (anemia, neutropenia, trombocitopenia)

• Toxicidade gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarreia, mucosite)

• Toxicidade cutânea (sindrome palmoplantar)

• Cardiotoxicidade (vasoespamo coronário)

Oxaliplatina - Classe

Agente à base de platina

Pertence à 3ª geração

Oxaliplatina - Toxicidade

1) Neuropatia periférica

2) Toxicidade hematológica: anemia, neutropenia, trombocitopenia

3) Toxicidade gastrointestinal: náuseas, vómitos diarreia

4) Reações de hipersensibilidade

5) Toxicidade hepática

Estádio II podem ser categorizados em três grupos de acordo com o risco

Baixo risco: Sem fatores de risco MSI/MSS

Rito intermédio: 1 fator de risco minor

Risco elevado: 1 fator de risco major ou mais de fator de risco minor

Estádio II baixo risco - MSS

Vigilância

Estádio II - baixo risco MSS

Vigilância

Estádio II - risco intermédio MSI

Vigilância

Estádio II - risco intermédio MSS

6 meses de capecitabina ou 6 meses de 5FU

Estádio II - alto risco

FOLFOX 6 meses

CAPOX 6 meses

CAPOX 3 meses

Estádio III - Grupos

Baixo risco - T1 I T2 I T3 e/ou N1

Alto risco - T4 e/ou N2

Os doentes com cancro do cólon estádio III, são categorizados de acordo com o risco em

Baixo risco T1-T3 N1

Alto risco T4 e ou N2

Estádio III - Baixo risco

Capox 3 meses

Folfox 6 meses

Estádio III - alto risco

Capox 6 meses

Folfox 6 meses

Dupleto como standard of care (3) no estádio III

Standar of care no estádio III é a combinação fluoropirimidina + oxaliplatina

O benefício deste dupleto face à monoterapia com fluoropirimidina ficou demonstrado em 3 ensaios: mosaic, xeloxa, nsabp co7

Redução do risco de recidiva 20-23% I Redução do risco de morte 15%

Duração: IDEA - Definição

Idea é uma análise conjunta prospetiva + vários ensaios internacionais + fase III

Duração - IDEA: objetivo

Tinha como objetivo perceber se a redução da duração do tratamento (6 meses para 3 meses) se faziam acompanhar 1) redução da toxicidade e 2) mantendo a eficácica

Estudo de não inferioridade

Duração - IDEA: Resultados - toxicidade

Redução da duração do tratamento fez se acompanhar se redução da neurotoxicidade

Duração - IDEA: Resultados - eficácia

Na população geral, não foi atingido o seu endpoint primário, ou seja fazer 3 meses de terapeutica adjuvante não é não inferior a fazer 6 meses.

No entanto na análise post hoc houve algumas diferenças

No grupo de baixo risco T1-3 N1: fazer capox 3 meses foi igual a fazer 6 meses, no entanto o mesmo não se pode dizer no braço do folfox

Na grupo de alto risco T4 e/ou N2: ficou claro que deve ser cumprida terapeutica durante 6 meses

Suspensão da oxaliplatina

Em várias análises, nomeadamente na análise conjunta do ACCENT e do IDEA não fazer 6 meses parecer ter o mesmo benefício

CEA elevado (<20 nanograas/mL)

Tabagismo

DIII

Diabetes 2

DHC

Hipotiroidismo

Obesidade

Atomic - Ensaio

Ensaio de fase III

Debruça sobre a adjuvância com QT + IO em doentes com dMMR estádio III

Atomic - População

Adenocarcinoma do cólon

Estádio III

dMMR IHQ

Atomic - Desenho

Folfox + Atezo durante 6 meses > Atezo 6 meses

Folfox 6 meses

Atomic - outcome

Sobrevivência livre de doença invasiva

Atomic - resultado

Ensaio positivo, ganho 10%

Foxtrot - Ensaio

Fase III, sobre quimioterapia em neoadjuvância em doentes com ADC cólon precoce

Foxtrot - Desenho

Randomização para QT neoadjuvante Folfox 3 ciclos ou Capox 6 semanas — Cirugia — Adjuvância com Folfox 9 ciclos ou capox 18 semanas

Foxtrot - Objetivo

Diminuição da recidiva 2 anos após a randomização

Foxtrot - Resultados

Atingiu o seu endpoint primário, com maior beneficio em doença T4. A ponderar neste tipo de doença

Niche - Ensaio

Fase II, sob imunoterapia neoadjuvante em doentes MSI H

Niche - População

ADC cólon precoce

T3 ou N+

dMMR or MSI H

Niche - Desenho

1 ciclo de ipi + nivo — 1 ciclo de nivo — Cirurgia

Niche - Outcome

Major pathological response

Niche - resultados

Sobrevivência livre de doença invasiva aos 3 anos 100%

Fator de risco modificável - Exercício físico