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Meccanismo dell’anestesia generale

L’anestesia generale indotta da farmaci ha il compito di indurre nel paziente uno stato comportamentale detto stato anestetico, in preparazione a eventuali interventi chirurgici. L’anestesia generale dà luogo ad una depressione globale ma reversibile della funzione del SNC, con perdita di risposta agli stimoli esterni e annullamento della loro percezione. L’anestesia generale modifica le diverse componenti del comportamento e della percezione, inducendo amnesia, immobilità in risposta al dolore, attenuazione delle risposte del sistema simpatico in risposta al dolore, analgesia, perdita dello stato di coscienza; gli elementi essenziali sono i primi tre, in loro presenza non si può dimostrare se sono in essere gli altri due.

Problemi che può causare un’anestesia generale + soluzione esistente

1. Diminuzione della pressione arteriosa. Diminuzione della ventilazione e dei riflessi che garantiscono la pervietà delle vie aeree: diventano fondamentali la respirazione assistita e l’intubazione, quindi può essere utile un rilassamento muscolare mediato da bloccanti neuromuscolari.

2. Ipotermia: ridotta temperatura ambiente, esposizione delle cavità corporee, somministrazione endovenosa di fluidi freddi, alterazione della termoregolazione da anestetici.

3. Nausea e vomito nel periodo post-operatorio: si possono utilizzare antagonisti 5-HT3.

4. Dolore post-operatorio: può essere trattato con oppioidi o FANS.

5. Altri problemi post-operatori: ipertensione, eccitazione, brividi, su cui si può intervenire con a2 agonisti.

A tutti questi problemi, quindi, si cerca di porre rimedio utilizzando dei correttivi per via farmacologica.

Stadi dell’anestesia generale

Si possono individuare quattro stadi dell’anestesia generale:

• Stadio I: prende il nome di stadio di analgesia e può essere indotto tramite neuroleptoanalgesia. Pertanto, questo stadio si può controllare indipendentemente dall’assunzione di un vero anestetico generale, perché può essere indotto anche da molecole oppioidi. Questo stadio va dall’induzione alla perdita di coscienza e si manifesta con irrequietezza motoria e atassia, ma permangono le capacità mentali, che dissolvono progressivamente fino all’incoscienza. Questo tipo di anestesia è richiesto in alcuni interventi chirurgici in cui è necessario che il paziente rimanga vigile e collaborativo.

• Stadio II: prende il nome di stadio di eccitazione. Si manifesta con conati di vomito, aumento della pressione sanguigna, midriasi, movimenti e eloquio incoerenti, respirazione irregolare. Va dalla perdita di coscienza alla comparsa dell’automatismo del respiro e si manifesta con eccitazione generalizzata

• Stadio III: è lo stadio preferenziale per le operazioni chirurgiche, quindi si chiama stadio dell’anestesia chirurgica. In questa fase, il paziente si trova in una situazione di perdita di coscienza, respirazione regolare, progressiva perdita del tono della muscolatura scheletrica e dei riflessi somatici e autonomici, progressiva diminuzione della pressione sanguigna e miosi. Questo stadio viene ulteriormente caratterizzato in quattro piani in base al tipo e alla difficoltà dell’intervento chirurgico: lieve, medio, invasivo, devastante.

• Stadio IV: prende il nome di stadio di depressione midollare e si può verificare quando l’anestesia va al di là dello stadio chirurgico. In questo caso, il paziente è a rischio di vita: si ha soppressione midollare, perdita della respirazione autonoma e collasso cardiovascolare. Perdura per tutto il tempo che va dall’arresto del respiro all’arresto cardiaco.

Requisisti di un anestetico generale

1. Margine anestetico di sicurezza: è il margine terapeutico tra lo stadio di anestesia chirurgica, che è definito come fase III dell’anestesia, e la fase tossica o di sovradosaggio (fase IV), nel corso della quale si determina un’inibizione del centro vasomotorio e del centro del respiro, che pone il paziente in pericolo di vita.

2. Controllo dell’anestesia: la profondità e la durata dell’anestesia devono poter essere gestite e modulate nel corso della somministrazione.

3. Induzione dell’anestesia chirurgica rapida e piacevole, così come deve essere rapida e piacevole la remissione dell’anestesia chirurgica.

4. Induzione di rilasciamento muscolare adeguato.

5. Ampio margine di sicurezza e non-tossicità.

6. Assenza di effetti avversi.

7. Chimicamente compatibile con gli strumenti di anestesia, non infiammabile e non esplosivo

Anestetici inalatori

• protossido d’azoto—> molecola lineare e neutra nel complesso (sono presenti 3 forme di risonanza). È il meno tossico, è maneggevole ma non provoca anestesia profonda (rilassamento muscolare) quindi viene somministrato con alotano e agenti muscolo-rilassanti e durante lo stadio 2 provoca allucinazioni e tendenza a ridere

• Idrocarburi alogenati—> l’attività anestetica dipende dalla lunghezza della catena ma non usati perchè pericolosi

• Eteri

• Composti alogenati—> numerosi effetti avversi: epatotossicità e aritmie.

METOSSIFLURANO

Anestetico generale inalatorio molto persistente perchè non viene eliminato subito per via espiratoria ma è solubile nel sangue e subisce diverse vie metaboliche che portano a composti nefrotossici. È chimicamente instabile e circa il 50% del farmaco subisce metabolismo. Non viene più usato

Sintesi METOSSIFLURANO

ENFLURANO

ALOTANO

Protocollo di preanestesia

La medicazione preanestetica prevede:

1. Soppressione dell’ansia: benzodiazepine.

2. Rilassamento muscolare: muscolo-rilassanti.

3. Prevenzione della secrezione di fluidi nel tratto respiratorio: anticolinergici.

4. Rapida induzione dell’anestesia generale: barbiturici short-acting.

5. Prevenzione di nausea e vomito post-operatori: antiemetici.

6. Mantenimento anestesia

Riconosci la molecola:

TIOPENTALE

Barbiturico più usato come anestetico generale

Somministrato come sale sodico dell’acido in equilibrio con la forma indissociata.

Il gruppo tiureidico è più lipofilo rispetto alla struttura con un carbonile, quindi raggiunge più facilmente SNC. Ha un’azione ultrabreve perchè il legame C=S sfavorisce il passaggio alla forma indissociata nel SNC

Struttura generale barbiturici

Struttura base MALINILUREA:

• acido malonico

• Urea. I 2 NH possono essere sostituiti o non sostituiti. Se NH non è sostituito è un centro acido che può delocalizzare la carica sulla molecola dopo la deprotonazione (arrivano a SNC)

Meccanismo d’azione degli anestetici endovenosi

Potenziamento del sistema inibitori, inibizione del sistema eccitatorio e azione sui canali K+

• barbiturici e benzodiazepine agiscono potenziando il GABA (sistema inibitorio). Il Cl- entra nella cellula portando ad iperpolarizzazione

• Ketamina blocca il recettore ionotropico del glutammato NMDA (sistema eccitatorio) legandosi ad un sito allosterico interno

• Interazione allosterica di alfa2 agonisti ed oppioidi sul recettori alfa2 e recettori mu. Hanno entrambi un’azione depressiva perchè sono entrambi GPCR associati a proteine Gi che stimolano l’azione dei canali al K+. Portano ad un’uscita di K+ con iperpolarizzazione.

P.158-159

Vantaggi benzodiazepine rispetto ai barbitturici nell’induzione dell’anestesia

Buon rilassamento muscolare

Amnesia

Effetti ipotensivi e depressione respiratoria minimi

Unico SVANTAGGIO: insorgenza dell’effetto non immediato

PROPOFOL

Agisce sul recettore del GABA a livello di un sito diverso da barbiturici e benzodiazepine

Molecola molto lipofila, somministato come profarmaco fospropofol

FOSPROPOFOLO

Profarmaco estere fosfonico del propofol, somministrato i forma solubile come sale sodico

Metabolizzato a propofol rilascia formaldeide in quantità non tossica e fosfato

KETAMINA

Usata nei protocolli di anestesia generale ma non agisce sulla trasmissione GABAergica ma su quelle glutammatergica

Agisce tramite un’inibizione allosterica del recettore del glutammato NMDA

Questo recettore se attivato porta a depolarizazione con aumento attività calmudulina, NO sintasi con produzione di NO, guanilato cilasi con sintesi di cGMP. NO a livello centrale è implicato nei fenomeni di allerta e coscienza. Il blocco di questo recettore quindi porta ad una diminuzione della produzione di NO e quindi a perdita di coscenza.

Anestetico di tipo dissociativo in cui il paziente potrebbe avere delle allucinazioni.

Sintesi KETAMINA

NORKETAMINA

Metabolita della ketamina che mantiene la maggior parte dell’attività

Riconosci molecola:

PROPOFOL

Riconosci molecola:

FOSFOPROPOFOL

Riconosci molecola:

KETAMINA

Riconosci molecola:

NORKETAMINA

IPERTERMIA MALIGNA

Necessaria una predisposizione genetica

Cause: co-somministrazione di anestetici alogenati con rilassanti muscolari depolarizzanti. Provocano un’eccessiva concentrazione di Ca2+ a livello del reticolo sarcoplasmatico ad opera dei recettori della rianodina

Sintomi: ipertermia, rigidità muscolare, acidosi, tachicardia, shock. Può presentarsi durante l’intervento o nei giorni successivi e può essere fatale

Terapia: somministrazione dantrolente —> rilassante muscolare che riduce l’eccitazione/contrazione delle cellule muscolari inibendo i recettori della rianodina e ripristinando le normali concentrazioni di calcio.

COCAINA

Molecola che ha permesso lo sviluppo degli anestetici locali

Struttura:

Presenta un nucleo tropanico sostituito in posizione 2 e 3 che porta alla generazione di 4 centri chirali e numerosi isomeri. I sostituenti in 1 e 5 sono in cis tra loro, ed i sostituenti in 2 e 3 sono in cis tra loro.

Effetti collaterali:

Provoca un’intesa eccitazione del SNC con interessamento delle aree motorie e la sfera psichica.

• intossicazione acuta: eccitazione, midriasi, respiro irregolare, delirio, convulsioni e morte per paralisi respiratoria

• Intossicazione cronica: riduzione del peso corporeo, disturbi digestivi, tremori ed impotenza sessuale

Riconosci la molecola:

COCAINA

ECGONINA

Molecola presente in piccole quantità nelle foglie di coca.

Derivato idrossiacido della cocaina che viene idrolizzata.

Inattiva

Idrolisi della cocaina

Porta alla sintesi dell’Ecgonina (inattiva) dell’acido benzoico e del metanolo

Riconosci la molecola:

ECGONINA

PROTOCOLLI DI ANESTESIA LOCALE

1. ANESTESIA DI SUPERFICIE: il composto diffonde verso i recettori del dolore e verso le ramificazioni fini dei nervi sensitivi. Tale anestesia è limitata a occhi, mucosa (bocca, bronchi, uretra, ano) e alle superfici cutanee che hanno subito il danno.

2. ANESTESIA DI INFILTRAZIONE: si inietta l’anestetico locale in diverse parti contigue dell’organismo, ottenendo così una diffusione attraverso i tessuti. Oltre ai terminali dei nervi sensitivi e alle fibre sottili, vengono bloccate anche le fibre nervose più spesse.

3. ANESTESIA DI CONDUZIONE: Il preparato viene iniettato nelle vicinanze del tronco nervoso più grande.. In questo modo, viene reso insensibile al dolore un distretto periferico di dimensioni maggiori. Questa tecnica viene utilizzata nelle anestesie spinale, epidurale e intercostale.

Requisiti ideali di un anestetico locale

1. Potenza ed efficacia ottimali.

2. Buona penetrabilità tissutale

3. Periodo di latenza breve e rapida induzione del blocco.

4. Durata d’azione adeguata.

5. Tossicità sistemica bassa e assenza di neurotossicità:

6. Reversibilità d’azione completa.

7. Valore di pKa non lontano da quello fisiologico.

8. Stabilità della preparazione medicinale.

Meccanismo d’azione degli anestetici locali naturali (tossine)

Composti che inibiscono la conduzione nervosa agendo sul lato esterno della membrana.

Le molecole che esercitano questo effetto agiscono sul lato esterno dei canali di Na+, quindi dal esterno della membrana; tra queste molecole ci sono principalmente le tossine naturali, come la tetrodotossina e derivati affini. Per quanto queste molecole siano bloccanti selettivi dei canali di Na+ , non sono utilizzabili in anestesia, perché inducono un blocco continuativo che risulta tossico e può anche portare a morte per blocco respiratorio. Tuttavia, sono servite per studiare la cinetica dei canali di Na+.

Meccanismo d’azione degli anestetici locali di sintesi

Composti di natura basica.

Considerando gli anestetici locali effettivamente utilizzati in ambito terapeutico, essi sono generalmente delle basi con pKa di 7-9. Queste molecole agiscono sui canali di Na+ in funzione del pH extracellulare, del loro coefficiente di ripartizione (cioè quanto le molecole sono in grado di oltrepassare la membrana) e del valore delle pKa.

Es. Lidocaina

Composti sprovvisti di carica

Queste molecole non sono protonate a pH fisiologico. Pertanto, si dice che l’inibizione della conduzione sembra imputata ad un effetto di scompaginamento della membrana nervosa stessa, che precluderebbe la trasmissione dell’impulso.

Es. Benzocaina

BENZOCAINA

Struttura: estere dell’acido para-amminobenzoico

Si tratta di una molecola molto poco basica (pka<3) sia perchè l’anilina di persè è poco basica ma anche la presenza di un gruppo e-atttrattore riduce ulterioremente la basicità.

Efficace anestetico, insolubile in H2O, non protonabile ma poco usato perchè provoca reazioni allergiche.

PROCAINA

Capostipite degli anestetici locali di sintesi

Molecola molto basica (pka=8/9) quindi carica positivamente e somministrata come cloroidrato.

Presenta anche un’effetto vasodilatante quindi viene co-somministrata con l’adrenalina (vasocostrittrice)—> aumento profondità e durata d’azione

Sintesi della PROCAINA

Modifiche strutturali per ottenere derivati della PROCAINA (+esempi)

P.168

3 porzioni essenziali:

• porzione aromatica

• Catena intermedia: ESTERE (tetracaina), AMMIDE, AMMIDE (cincocaina), INVERSA (lidocaina)

• Gruppo amminico basico (2°)

ANESTESIOFORO

Farmacoforo anestetico della cocaina

TETRACAINA

SPIEGAZIONE INCREMENTO ATTIVITà TETRACAINA

Introduzione di un gruppo butilico sull’anilina:

• aumento lipofilia

• Possibilità di formare una forma switterionica per delocalizzazione del doppietto elettronico di N sul gruppo aromatico—> maggiore resistenza all’idrolisi dell’estere=maggiore emivita

SAR ANESTETICI LOCALI

• anello aromatico lipofilo è essenziale

• Gruppi elettron donatori in posizione 2 o 4 sull’anello aromatico esercitano un’effettto mesomero che aumenta le proprietà anestetiche locali (migliore resistenza all’idrolisi—>switterione)

• Gruppi ingombranti in posizione orto effetto sterico—>x migliora le proprietà farmacologiche

• Lunghezza della catena alchilica variabile

CINCOCAINA

Struttura AMMINOAMIDICA:

• porzione aromatica —>CHINOLINA

• Porzione protonabile—>DIETILAMMINA

• Funzione ammidica —> maggiore resistenza all’idrolisi

Molecola con maggiore proprietà anestetiche della procaina ma più tossica

LIDOCAINA

Struttura amminoamidica inversa

Vantaggi rispetto alla procaina:

• molto attiva

• Azione pronta e prolungata

• Tossicità accettabile

• Solubile in H2O

• Buona diffusione nei tussuti

Migliore anestetico in commercio con anche effetto ANTIARITMICO.

GRAMINA

Molecola che ha permesso lo sviluppo della lidocaina

ISOGRAMINA

Molecola che ha aiutato nello sviluppo della lidocaina

Sintesi LIDOCAINA

SWITTERIONE ANESTETICI LOCALI

PRILOCAINA

Derivato della lidocaina per spostamento di un Me dalla posizione orto dell’Ar alla posizione alfa al C=O

Ha una scarsa attività vasodilatatrice quindi non deve essere somministrata in concomitanza ad un vasocostrittore

MEPIVACAINA e BUPIVACAINA

Derivati della lidocaina per ciclizzazione dell’ammina

Si genera uno stereocentro che da origine a 2 enantiomeri—> hanno la stessa attività anestetica ma hanno diversa tossicità cardiaca (eutomero S più sicuro)

Mepivacaina viene somministrata come racemo

Bupivacaina può essere somministrata come racemo ma esiste il suo eutomero S chiamato LEVOBUPIBACAINA—> entrambi usati in ambito ostetrico.

Riconosci la molecola:

BENZOCAINA

Riconosci la molecola:

PROCAINA

Riconosci la molecola:

TETRACAINA

Riconosci la molecola:

PRILOCAINA

Riconosci la molecola:

LIDOCAINA

Riconosci la molecola:

CINCOCAINA

Riconosci la molecola:

GRAMINA

Riconosci la molecola:

ISOGRAMINA

Riconosci la molecola:

MEPIVACAINA

Riconosci la molecola:

BUPIVACAINA

Tipologie di insonnie e fattori endogeni del sonno

• TRANSITORIA: causata da stress in persone che normalmente non hanno problemi con il sonno

• A BREVE TERMINE: causata da situazioni conflittuali, ansia e disturbi dell’umore

• A LUNGO TERMINE: dovuta a patologie psichiatriche, abuso di alcol, droghe o farmaci

Fattori endogeni:

• nanopeptide e muramil dipeptide non hanno portato allo sviluppo di molecole contro l’insonnia

• Melatonina

ACIDO GLUTAMMICO

GABA (nome completo + struttura)

ACIDO gamma-AMMINOBUTIRRICO

Sinapsi GABAergica

P.176

Costituita da recettori post-sinaptici ionotropici (GABAA-GABAC) e metabotropici (GABAB) ma alcuni si possono trovare anche a livello pre-sinaptico o extrasinaptico. Il recettore principale è il GABAA

Regolata dal GABA sintetizzato per decarbossilazione dell’acido S-glutammico ad opera dell’enzima GAD, a sua volta sintetizzato a partire dalla glutammina ad opera della glutamminasi.

Metabolismo a livello neurale e gliale ad opera del GABA-T porta ad una deaminazione ossidativa del GABA che poi evolve a glutammina ripristinando il ciclo.

L’attivazione del sistema GABA porta ad un effetto inibitorio sul neurone post-sinaptico che produce un’attività ipnotico-sedativa.

Recettori GABA

P.177-178

Recettore principale è GABAA costituito da 5 subunità ognuna con 4 domini trasmembrana (il poro è costituito dal dominio 2) e presenta numerosi siti di legame:

• sito ortosterico di legame del GABA (possono agire agonisti (es. muscimolo) o antagonisti)

• Siti accessori:

  • Sito d’azione dei neurosteroidi

  • Sito d’azione dei Barbiturici (aumento durata d’apertura del canale)

  • Sito d’azione delle benzodiazepine (aumento frequenza di apertura del canale ma possono agire sia agonisti, agonisti inversi ed antagonisti)

  • Sito della picrotossina (inibizione del canale)

  • Sito dell’etanolo (potenziamento del GABA)

BARBITURICI (proprietà, sicurezza, azione e caratteristiche)

I barbiturici aumentano la durata d’apertura del canale GABAA.

Le proprietà sono influenzate dalla durata d’azione: anticonvulsivanti, ipnotico-sedativi, anestetici generali

Con l’aumento della dose possono portare a deprimere i centri respiratori, vasomotori del bulbo, coma e morte. Il sovradosaggio può essere trattato con lavanda gstrica, carbone attivo, diuresi forzata ed alcaliinizzazione.

Per essere un buon ipnotico un barbiturico deve essere un acido debole ed avere un coefficiente di ripartizione entro limiti definiti: la lipofilia assicura ai barbiturici di superare la barriera ematoencefalica ma, se troppo elevata manca quel grado di idrofilia che gli perfette di raggiungere il sito d’azione. RAS/SAR? :

• Sostituenti sul carbonio 5: aumentano la lipofilia in modo parallelo alla lunghezza della catena. Danno un contributo positivo all’attività: alchilici, ramificazione, insaturazioni ed alogeni.

• Modifiche all’N: la sostituzione di NH con gruppi alchilici aumenta la lipofilia ma la durata d’azione è breve. L’aggiunta di gruppi voluminosi pota a proprietà convulsivanti

• Modifiche dell’O in 2: la sostituzione con S aumenta la lipofilia quindi raggiunge velocemente SNC ma perde l’attività.

I barbiturici sono induttori enzimatici microsomiali epatici quindi interferiscono con il metabolismo di altri farmaci

La somministrazione cronica porta ad una diminuzione del sonno (effetto rebound) quando viene bloccata brusamente l’assunzione; danno tolleranza e dipendenza

Struttura generale BARBITURICI

ACIDO BARBITURICO

Molecola ottenuta condensando urea ad acido malonico.

Barbiturico molto semplice che non ha effetti di depressione del SNC perchè è una molecola troppo acida e non arriva nel SNC.

Sintesi dei BARBITURICI

Sintesi BARBITURICI

TALIDOMIDE

Derivato isosterico/bioisosterico dei barbiturici.

Introdotta sul mercato in alternativa ai barbiturici in forma di racemo; tuttavia, si è poi scoperto che il distomero S-(-) è teratogeno e causa la nascita di bambini focomelici. Tuttavia, la talidomide è una molecola che non ha un’integrità stereochimica: non era sufficiente commercializzare l’enantiomero R-(+) puro, perché esso racemizza in ambiente fisiologico,

La talidomide è comunque ancora in fase di studio clinico, perché ha dimostrato anche proprietà antitumorali e immunosoppressive.

GLUTETIMIDE

Derivato isosterico/bioisosterico dei barbiturici, sono meno attivi ma hanno meno effetti tossici in termini di dipendenza

FENIMIDE

IMINOFENIMIDE

METAQUALONE

BENZODIAZEPINE (azione, classificazione,usi)

Aumentano la frequenza di apertura del canale gaba in presenza di GABA

Usi:

• ansiolitici

• Miorilassanti

• Ipnotici-sedativi

• Anticonvulsivanti

Tutte hanno lo stesso meccanismo d’azione, l’attività dipende da: proprietà farmacocinetiche, dose, e possibilità di metaboliti attivi.

Classificazione in base alla struttura:

• classiche—> DERIVATI DEL DIAZEPAM

• DERIVATI DELL’OSSAZEPAM

Classificazione in base all’attività farmacologica:

• AGONISTI PIENI (es. diazepam): potenzia l’attività gabaergica—>agonista allosterico postivo (azioni descritte sopra)

• AGONISTI PARZIALI (es. imidazenil): efficacia ridotta rispetto ad agonisti pieni ma stessa azione

• AGONISTI INVERSI (es. beta-carbolina): minore della risposta fisiologica—> agonista allosterico negativo (azioni inverse a quelle scritte sopra)

• ANTAGONISTI (es. flumazenil): attività fisiologica basale non cambia

Aspetti farmacodinamici:

• EFFICACIA: agonista pieno alfa=1, agonista parziale alfa=0,5 (alfa è attività intrinseca)

• AFFINITà: capacità di una molecola di spiazzare un ligando dal sito recettoriale

CLORDIAZEPOSSIDO

Prima benzodiazepina con attività ipnotico-sedativa

Sintesi del CLORDIAZEPOSSIDO

IMIDAZENIL

Agonista inverso con elevata affinità per il recettore GABAA

DIAZEPAM

Agonista pieno ma minore affinità per il recettore GABAA

FLUMAZENIL

Antagonista GABA A con una struttura diversa rispetto alle benzodiazepine classiche: assenza 2° anello benzenico ed anellazione con un imidazolo.

Può essere usato nei casi di sovradosaggio delle benzodiazepine.

Sintesi NITRAZEPAM

Sintesi OSSAZEPAM

OSSAZEPAM

MELATONINA

Ormone dalla struttura indolica sintetizzato a partire dalla serotonina, prodotto dalla ghiandola pineale dei vertebrati ed in minima parte dalla retina. La secrezione è regolata dai ritmi circadiani con picchi secretivi durante la notte od in condizioni di buio (regolato a livello dell’ipotalamo).

Azioni:

• recettori specifici

• Antagonista Ca2+ calmudulina

• Radical scavenger di radicali liberi ossidrilici

• Immunostimolatore

2 recettori ad elevata affinità MT1 e MT2 localizzati nel SNC e SNP, ed 1 recettore a bassa affinità MT3. Il meccanismo di trasduzione (MT1,MT2) è con una proteina Gi

RAMELTEON

Agonista recettoriale della melanina con affinità per M1

Usato per la terapia del sonno

AGOMELATINA

Agonista recettoriale della melanina ed con 5-HT1 serotonina.

Usata come antidepressivo

Riconosci molecola:

AGOMELATINA

Riconosci molecola:

RAMELTEON

Riconosci molecola:

MELATONINA

Riconosci molecola:

OSSAZEPAM

Riconosci molecola:

NITRAZEPAM

Riconosci molecola:

FLUMAZENIL

Riconosci molecola:

IMIDAZENIL

Riconosci molecola:

DIAZEPAM

Riconosci molecola:

CLORDIAZEPOSSIDO

Riconosci molecola:

METAQUALONE

Riconosci molecola:

FENIMIDE

Riconosci molecola:

IMINOFENIMIDE

Riconosci molecola:

GLUTETIMIDE

Riconosci molecola:

TALIDOMIDE