Cukrinis diabetas

Kas yra cukrinis diabetas?

Lėtinė liga, kuria sergant dėl:

1. Insulino gamybos sutrikimai

2. Insulino sekrecijos sutrikimai

3. Audinių atsparumo insulinui

Atsiranda lėtinė hiperglikemija ir daugelio organų (akių, inkstų, nervų, širdies ir kraujagyslių) ilgalaikis pažeidimas.

CD klasifikacija

1. I tipo (beta-ląstelių destrukcija) - absoliutus insulino trūkumas, autoimuninė liga, įgimta, serga jauni žmonės, vaikai.

2. II tipo (audinių atsparumas insulinui, santykinis insulino trūkumas). Pacientai dažniausiai nutukę ir vyresni žmonės.

3. CD - dėl kitų priežasčių

4. Gestacinis (Padidėję prolaktinas, progesteronas, kortizolis, chorioninis somatomamotropinas)

MODY

Paveldima CD forma, kuri atsiranda dėl vieno geno mutacijos ir dažniausiai pasireiškia jauname amžiuje. Gali prisidėti prie CD sukėlimo + nutukimas

LADA

Lėtai progresuojanti I tipo CD forma - autoimuninė reakcija prieš kasos BETA ląsteles

I tipo CD potipiai

1. Autoimuninis (1A tipas)

2. Latentinė

3. Idiopatinis (1B tipas)

Autoimuninis (1A tipas)

1. Vystosi dėl autoimuninės kasos beta ląstelių destrukcijos - 95% suserga žmonės iki 30 metų, pasireiškia esant pažeistų 80-90% kasos beta ląstelių.

2. Genetinė predispozicija ar mutacija genų

3. Aplinkos poveikis (enterovirusai - koksaki, echo, poliovirusai, bakterinės infekcijos - helicobacter pylori)

Latentinė

Autoimuninė pasireiškianti vyresniame amžiuje po 30 m. LADA autoimuninis procesas vyksta lėčiau nei 1A tipe.

HLA MHC kompleksas?

Ląstelių paviršiuje esantys baltymai, kurie padeda imuninei sistemai atpažinti savo ir svetimas medžiagas. T ląstelėm pateikia antigeną.

Mechanizmas

1. Dendritinė ląstelė pristato antigeną T helperiam. (antigeną pateikia HLA MHC kompleksas)

2. T helperiai aktyvuoja B limfocitus, gaminami antikūnai

3. T ląstelių puolimas sukelia insulitą

Kada prasideda klinikiniai I tipo CD požymiai?

Kai suardyta daugiau kaip 80% beta ląstelių

Ką reiškia C peptido nebuvimas kraujyje?

Kad kasos beta ląstelės nebegeba sintetinti insulino.

C peptides išskiriamas, kai kasa pagamina proinsulina ir jis virsta C peptidu ir insulinu.

Mechanizmo aprašymas

1. Gliukozės koncentracija kraujyje viršija inkstų reabsorbcijos slenkstį (apie 9–10 mmol/l).

2. Inkstai nebesugeba visos gliukozės susigrąžinti atgal į kraują.

3. PADIDĖJA SGLT2 ir GLUT2 aktyvumas. Gliukozės kraujyje jau ir taip daug, o nešikliai reabsorbuoja tiek, kiek pajėgia → hiperglikemija

4. SUMAŽĖJA SGLT1 aktyvumas, nes jis nebespėja ir nebegeba kompensuoti gliukozės padidėjimo kraujyje.

5. Kai gliukozės reabsorbuoti nešikliai nebesugeba atsiranda gliukozurija.

I tipo CD požymiai ir simptomai - gliukozurija (padidėjęs gliukozės kiekis šlapime)

Dėl hiperglikemijos kraujyje → SGLT1 sumažėja → padidėja gliukozės flitracija

I tipo CD požymiai ir simptomai - POLIDIPSIJA

Polidipsija (troškulys) - dėl dehidratacijos → sumažėja kraujo tūris → baro/chemoreceptoriai siunčia signalą į pagumburį → verčia gerti bei išskirti ADH

I tipo CD požymiai ir simptomai - poliurija (dažnas ir gausus šlapinimasis)

Hiperglikemija → gliukozė sukelia osmotinį slėgį inkstuose → didelis tūris šlapimo

I tipo CD požymiai ir simptomai - polifagija (padidėjęs noras valgyti)

Gliukozė nepatenka į ląsteles → hipoglikemija ląstelėse → skatina valgyti

I tipo CD požymiai ir simptomai - svorio mažėjimas

Dėl dehidratacijos ir gliukoneogenezės (baltymų skilimas → raumenų masės netekimas)

I tipo CD požymiai ir simptomai - nuovargis, silpnumas

Ląstelės (skersaruožiai r.) neįsisavina gliukozės

I tipo CD požymiai ir simptomai - regos sutrikimai (neryškus matymas)

Gliukozė patenka į akies lęšiuką ir virsta sorbitoliu → sorbitolis osmotinė medžiaga pritraukia vandenį į lešiuką → žmogus mato kaip per rūką

SIMPTOMAI BŪDINGI TIK I TIPO CD

1. Ketoacidozė kraujyje - dėl gliukozės neįsisavinimo → gliukoneogenezė → padaugėja ketoninių kūnų kraujyje (lipolizė suaktyvėja)

2. Ketonurija

II tipo CD priežastys

Hiperglikemija dėl nutukimo (būdinga vyresniame amžiuje):

1. Periferinių audinių atsparumo (rezistentiškumo) insulinui (RI)

2. Hepatocitų atsparumas insulinui → antagonistinių hormonų (gliukagono, adrenalino, kortizolio) insulinui aktyvumas → PADIDĖJA gliukozės gamyba.

Hiperglikemija dėl beta- ląstelių disfunkcijos

1. Genetiniai faktoriai: insulino išskyrimo ir beta-ląstelių masės mažėjimo (būdinga ir jauniems liekniems) - gliukokinazės trūkumas (MODY), LADA

2. Beta ląstelių išsekimas dėl ilgalaikės hiperglikemijos - dėl ilgalaikės hiperinsulinemijos organizmas pavargsta

3. Beta ląstelių toksinimo (LRR, ir uždegimo citokinais - TNFalfa, IL-6) → apoptozė

4. Amiloidų kaupimasis beta-ląstelėse (dė kompensuojamosios hiperinsulinemijos)

Kaip susiformuoja rezistentiškumas insulinui?

Rezistentiškumas insulinui pradeda formuotis adipocituose:

1. Adipocitai hipertrofuoja - kaupiasi daug trigliceridų

2. Trigliceridų kaupimasis sukelia stresą ląstelėm

3. Pre adipocitai pradeda išskirti MPC1 - jis pritraukia monocitus iš kraujo į riebalinį audinį. Šį procesą reguliuoja PPAR branduolio receptorius. Kai PPAR sumažėja, MCP1 gamyba padidėja.

4. MCP1 pritraukia monocitą ir jis riebaliniam audiny virsta makrofagu.

5. Makrofagai išskiria TNF-alfa ir IL-6

6. Suaktyvėja lipolizė, daugėja LRR, sumažėja adiponektino

Rezultatas: padidėjęs rezistentiškumas insulinui (nepasisavina ląst. gliukozės ir atsiranda hiperglikemija)

Kaip susiformuoja rezistentiškumas insulinui?

Dėl sumažėjusios insulino sekrecijos ir sumažėjusios beta ląstelių masės:

1. Padidėja lipolizė → LRR →ketogenezė ir glicerolis → gliukoneogenezė

2. Riebalinis audinys tampa uždegiminiu organu, išskiriami IL-6 ir TNF-alfa → blokuojamas insulino receptorius. Užblokuotas ir GLUT4 → raumenys nebepasisavina gliukozės. Pogumburyje leptino receptorius užblokuojamas, žmogus nebejaučia saiko. Sukeliama dislipidemija ir padidėjusi gliukozės gamyba kepenyse.

3. Nepaisant aukšto insulino kepenys toliau gamina gliukozę, didina glikogenolizę.

4. LRR sukelia lipotoksiškumą.

5. Kasa ilgą laika bando kompensuoti, gamina insuliną → hiperinsulinemija, bet dėl lipotoksiškumo, dislipidemijos, gliukotoksiškumo BETA kasos ląstelės miršta ir mažėja insulino sekrecija.

II tipo CD požymiai ir simptomai (gliukozurija - padidėjęs gliukozės kiekis šlapime)

Dėl hiperglikemijos kraujyje → SGLT1 sumažėja → padidėja gliukozės flitracija

II tipo CD požymiai ir simptomai (polidipsija - troškulys)

Polidipsija (troškulys) - dėl dehidratacijos → sumažėja kraujo tūris → baro/chemoreceptoriai siunčia signalą į pagumburį → verčia gerti bei išskirti ADH

II tipo CD požymiai ir simptomai (poliurija - dažnas ir gausus šlapinimasis)

Hiperglikemija → gliukozė sukelia osmotinį slėgį inkstuose → didelis tūris šlapimo

II tipo CD požymiai ir simptomai (polifagija - padidėjęs noras valgyti)

1. Gliukozė nepatenka į ląsteles → hipoglikemija ląstelėse → skatina valgyti

2. Padaugėja grelino (sukelia alkio jausmą) ir leptino (sotumo) receptorius tampa atsparus

II tipo CD požymiai ir simptomai - svorio mažėjimas

Dėl dehidratacijos ir gliukoneogenezės (baltymų skilimas → raumenų masės netekimas)

II tipo CD požymiai ir simptomai - nuovargis, silpnumas

Ląstelės (skersaruožiai r.) neįsisavina gliukozės

II tipo CD požymiai ir simptomai - regos sutrikimas (neryškus matymas)

1. Gliukozė patenka į akies lęšiuką ir virsta sorbitoliu → sorbitolis osmotinė medžiaga pritraukia vandens į lęšiuką → žmogus mato kaip per rūką.

2. Sorbitolis, glikozilinimo produktai vėlyvosiose diabeto stadijose pažeidžia akies audinio struktūras, pvz: mikrokraujagysles.

TIK II CD būdingi požymiai

1. Galūnių tirpimas, dilgčiojimas (neuropatijų požymis - komplikacija). Dėl gliukozės pažeidžiami nervai.

2. Šlapimo takų infekcija

3. Sausa ir niežtinti oda (komplikacija - ,,AGE’’ mažina odos kolageninių skaidulų elastines savybes). Gliukozė + baltymai (kolagenas) → oda praranda elastines savybes.

Gestacinis (nėščiųjų) diabetas

Nustatoma sutrikusi gliukozės tolerancija 24-28 nėštumo savaitę. Moterims, kurios sirgo gestaciniu diabetu, yra didesnis pavojus susirgti nuo insulino nepriklausomu cukriniu diabetu.

Gestacinio (nėščiųjų) diabeto rizikos veiksniai

Šeimos anamnezė

Nutukimas

Vyresnis nėščiosios amžius

50% moterų turinčios rizikos veiksnį suserga CD

Gestacinio (nėščiųjų) diabeto patogenezė

1. Rezistentiškumas insulinui (padidėjęs prolaktinas, progesteronas, kortizolis, chorioninis somatomammotropinas)

2. Sumažėjusi beta-ląstelių hiperplazija (nekompensuoja)

3. Padidėjęs hormonų kiekis (pvz: kortizolis) skatina kaupti riebalų atsargas → ląstelių atsparumą insulinui.

Gestacinio (nėščiųjų) diabeto komplikacijos

1. Placentos, vaisiaus vystymosi sutrikimai (makrosomija, hipoglikemija - buvo pripratęs prie padidėjusio gliukozės kiekio ir padidėjusio insulino, gimęs gliukozės tiek negauna, o insulinas padidėjęs)

2. Vaisiaus mirtingumo rizika.

Kitų ligų sukeltas diabetas

1. Egzokrininės kasos ligos (navikai, pankreatitas, cistinė fibrozė, kasos pašalinimas)

2. Endokrinopatijos (Kūšingo sindromas, akromegalija, pheochromacitoma - hiperglikemija, II CD, glukagonoma)

3. Infekcijos (gliukokortikoidai, skydliaukės hormonai, alfa- interferonas)

4. Genetiniai sindromai (Dauno, Kleinfelterio, Turnerio)

5. Genetinis beta ląstelių funkcijos defektas ar genetinis insulino aktyvavimo defektas - įgimtas CD

Kas yra diabetinė koma?

Žmogus netenka sąmonės, išnyksta refleksai, sutrinka gyvybinės funkcijos

Ūminės diabeto komplikacijos

1. Diabetinė hipoglikemija (sumažėjusi gliukozė) I ir II būdingi, labiau I:

Komplikacija sukelta dėl neteisingo gydymo insulinu, per didelė dozė slopina hepatinę gliukozės produkciją → neuronams neužtenka gliukozės.

II tipo neuronai labiau pripratę prie didesnio kiekio gliukozės → gydymas insulinu → sumažinus gliukozę iki normos → hipoglikeminė koma

2. Diabetinė ketoacidozė (padidėja audinių toksinimas) I būdinga, rečiau II

Visiškas insulino trūkumas skatina lipolizę (trigliceridai skyla iki glicerolio ir riebiųjų rūgščių) → skylant riebiosioms rūgštims formuojasi ketoniniai kūnai (beta-hidroksibutiratas, acetoacetatas)

Ketoninių kūnų kaupimasis; mažėja PH dirgina kvėpavimo centrą; Kusmaulio kvėpavimas (greitas gilus)

Hiperkalemija - acidozė skatina kalį išeiti iš ląstelės, o vandenilio joną stumia į ląstelę → stabdo širdies plakimą

Ketoniniai kūnai (beta-hidroksibutiratis) - osmotiškai aktyvi medžiaga → skysčius traukia tarp neuronų → deguoniui sunkiau patekti į ląsteles → koma

3. Neketoninė - hiperosmoliarinė koma (dėl dehidratacijos - audiniai pilnai neaprūpinami krauju) II tipo CD

Padidinta hiperglikemija → gliukozurija → poliurija → dehidratacija → šokas → kraujo tūrio/ deguonies sumažėjimas smegenyse

Staigi ir lėtinė hiperglikemija

1. Hematoencefalinis barjeras turi GLUT1 nešiklius

2. Neuronai turi GLUT3 nešiklius, kurie priima gliukozę ir perneša

Staigi hipoglikemija I tipo CD:

1. Jei nėra gliukozės, o yra daug transporterių smegenys siunčia signalus į kepenis, kad produkuotų daugiau gliukozės, tačiau kepenys nespėja gaminti → neuronai negauna gliukozės → padidėja GLUT1 → atsiranda neuroglikopeniniai simptomai (svaigulys, silpnumas, traukuliai) → žmogus patenka į komą

Lėtinė hiperglikemija II tipo CD:

1. Padidėja gliukozės kiekis, bet sumažėja GLUT1 nešiklių (apsisaugo nuo per didelio gliukozės patekimo į ląstelę). Pavojinga, nes smegenys pripranta prie per didelio gliukozės kiekio. Pasireiškia adrenergiškai (tremoru, pykčiu) ir cholinergiškai (prakaitavimu)

Lėtinės diabeto komplikacijos

1. Mikroangiopatijos sukeltos - difuzinis smulkių arterijų sienelės sustorėjimas dėl hialininės, IV kolageną primenančios medžiagos atsidėjimo (diabetinė nefropatija, retinopatija, neuropatija - pažeidžiamos smulkios nervus maitinančios kraujagyslės, kasos, odos kraujagyslės) → diabetinė pėda

2. Makroangiopatijos sukeltos - stambių arterijų aterosklerozė (koronarinių arterijų aterosklerozė → miokardo infarktas, cerebrovaskulinės aterosklerozė → insultas, periferinių kraujagyslių aterosklerozė → pažeidžiamos pilvinės aortos, dubens, šlaunies, pakinklio arterijų sienelės)

3. Infekcinės komplikacijos - dėl sumažėjusios antikūnių gamybos (specifinė), sutrikusio chemotaksio ir fagocitozės (nespecifinė)

Hiperglikemijos inicijuoti keliai sukeliantys mikroangiopatiją

1. Poliolio kelias - dėl osmotinio slėgio padidėjimo ląstelės pažaida

2. Heksoamino/Gliukozamino kelias - padidėjusi TGF-beta1, PAI-1 transkripcija sukelia fibroze ir trombozę

3. Proteino kinazės C kelias - NO sumažėja → padidėja susitraukimas → sumažėja kraujo tekėjimo greitis

4. Galutinių glikozilinimo produktų kelias (AGE) - gliukozė + baltymai → mažėja kraujagyslės elastingumas → endotelio pažaidos, insulino rezistentiškumas

Diabeto sukelto aterosklerozė

1. Hipertenzija

Lėtinė hiperglikemija sukelia nefropatiją → sumažėja inkstų šalinimas → hipervolemija

Atsparumas insulinui → RAAS aktyvavimas → hipervolemija

2. Hiperglikemija sukelia endotelio pažaidą

Gliukozės kaupimasis ląstelėje (endoteliocite) → oksidacinis stresas → endotelio pažaida

3. Dislipidemija

Atsparumas insulinui → MTL receptoriaus neveikimas → kepenys gamina mažai DTL ir daug MTL → padidėja riebalų kaupimasis kraujyje → riebalų kaupimasis kraujagyslės sienelėje → aterosklerozė

AI → MTL receptoriaus neveikimas → sumažėja MTL endocitozė → padidėja riebalų kaupimasis kraujyje → riebalų kaupimasis kraujagyslės sienelėje → aterosklerozė

Aterosklerozė → gliukozė → GGP → padidėja endotelio pralaidumas dėl EP → monocitų infiltracija → infiltruoti monolitai tampa makrofagais → GGP fagocitozė → formuojasi ir kaupiasi putotos ląstelės kraujagyslės sienelėje → uždegimas → endotelio pažaida → trombozė → miokardo infarktas