Biopat DM1

Distingue as diferentes fases de Diabetes Melittus tipo 1

Fase 1

• Presença de autoanticorpos

• Ausência de disglicemia

• Decréscimo das células Beta até 50%

Fse 2

• Presença de autoanticorpos

• Presença de disglicemia (pode durar até 1 ano)

• Decréscimo de células Beta até 20%

Fase 3

• Presença de autoanticorpos

• Presença de disglicemia

• Surgimento de sintomas

• Decréscimo de células Beta até menos de 15%

HLA-DR3-DQ2

• Do locus MHC na região HLA

• Associado a um maior risco de produção de autoanticorpos contra GAD65

HLA-DR4-DQ8

• Do Locus MHC na regiãoHLA

• Associado à resistência à insulina

• Pode evoluir para produção de autoanticorpors GAD65

Polimorfismos gene INS

Associado a uma fraca expressão de insulina no timo, fazendo com que linfócitos T autorreativos contra a insulina nãos sejam destruídos e libertados na periferia.

Polimorfismos genes PTPN22

Contribui para a sobrevivência de linfócitos T autorreativos no timo durante a seleção negativa

Polimorfismos gene CTLA4

Menor regulação negativa dos linfócitos T autorreativos, promovendo a sua sobrevivência

Polimorfismos gene ERBB3

Regulação da apoptose das células Beta e na apresentação de antigénios

Polimorfismos gene UBASH3

Regula negativamente a ativação de células T CD4+

Menor regulação negativa dos linfócitos T

Polimorfismos gene PTPN2

Aumentam a vulnerabilidade das células Beta à apoptose

Polimorfismos no gene BACH2

Aumentam a vulnerabilidade das células Beta à apoptose

Quais os fatores ambientais desencadeadores de diabetes tipo 1?

• Introdução precoce de leite de vaca, ovo e glúten

• Destruição da microbiota por uso de antibióticos no bebé

• Infeções pré-natais (virais especialmente enterovírus)

• Partos por cesariana

• Rubéola congénita

• Idade materna avançada

• Peso elevado do feto

• ´Puberdade

• Traramentos com esteróides

• Resistência à insulina

• Stress psicológico

Quais os fatores de proteção contra diabetes?

• Elevada ingestão materna de vit. D ou elevadas concentrações desta no final da gravidez

• Probióticos durante o primeiro mês de vida

• Elevadas doses de ómega-3

• Introdução de alimentos sólidos durante a amamentação, após os 4 meses

Quais são os anticorpos utilizados para diagnóstico diferencial de DM1?

• ICA

• IA2

• IAA ( + frequentemente detetados precocemente juntamente com os GAD65)

• GADA (incluem os GAD65)

• ZNT8A

No diagnóstico de DM1 o que indicam os níveis de péptido C?

Da clivagem da proinsulina resulta a hormona insulina e o péptido C.

Assim, níveis reduzidos de péptido C e insulina indicam que a produção de insulina pelas células Beta se encontra prejudicada

Diferencia a cetose diabética do estado hiperglicémico hiperosmolar

DAC

• Deficiência de insulina e hiperglicemia - aumento de hormonas metabólicas (adrenalina, glucagon, cortisol, GH) - Aumenta a lipólise — formação de corpos cetónicos levando a acidose metabólica

• Há um aumento ainda maior da glicose devido à ação das outras hormonas metabólicas (gliconeogenese, glicogenólise, proteólise)

• Desidratação moderada

EHH

• Insulina parcial - bloqueia a cetogénese mas não consegue controlar a glicemia - o excesso de glicose excede o limiar renal - glicusúria e diurese - A perda de água leva a desidratação progressiva e hipotensão, choque volémico

Acidose Lática

Desidratação e menor fluxo sanguíneo - hipoxia e inibição mitocondrial - piruvato não entra no ciclo de Krebs - conversão em lactato - acumulação e diminuição do PH - Acidose metabólica

Porque não se aconselha a toma de metformina em casos de acidose metabólica?

Pois inibe ainda mais a gliconeogénese (lactato a glicose), o que faz com que este se acumule ainda mais e agrave a condição

Hipoglicemia Grave

Excesso de insulina exógena - menos glicose plasmática - menos glucagon e mais adrenalina (mecanismo compensatório falha) - o cérebro fica sem reserva energética própria - sintomas neuroglicopénicos.

Quais as complicações e manifestações comuns dos diabetes tipo 1?

• Cetoacidose diabética (+comum)

• Estado hiperglicémico hiperosmolar

• Hipoglicemia

• Acidose láctica

Etiologia e epidemologia de DMT1

• Tipo 1a (autoimune)

• Tipo 1b (natureza desconhecida)

• Principalmente na infância

• Incidência heterogénea

Quais são os vírus mais frequentemente associados a DMT1?

• Enterovírus (com tropismo para células Beta)

• Vírus com mimetismos antigénico

• Coxsackievirus B

• Echovírus

• Vírus da rubéola

Como podem os vírus contribuir para a patogénse de DMT1?

• Por mimetismo antigénico

• Destruindo a célula Beta diretamente (citólise)

• Provocando inflamação (IFN-y — + MCH I — TCD8+)

• Aumentando a expressão de PKR (degrada MCL-1 e a célula perde proteção contra a apoptose)

• Forçando a célula a produzir muitas proteínas virais (Stress do RE — UPC — CHOP — apoptose)

O que é a insulite

Quando linfócitos T CD8+ citotóxicos se inflitram nos ilhéus de Langherhans

Quais as complicações microvasculares de DMT1?

• Nefropatia

• Retinopatia

• Neuropatia (Principalmente devido a alterações metabólicas induzidas pela hiperglicemia)

Quais as complicações macrovasculares da DMT1?

• Aterosclerose acelerada

• Trombose

(Devido a lesão do endotélio que ativa PKC, AGES e a via dos polióis)

Quais são os órgãos mais afetados pela patologia de diabetes?

Os órgãos mais afetados são aqueles que têm captação de glicose independente de insulina:

• M.liso

• Neurónios

• Nervos periféricos

• Cristalino

• Medula renal

Via dos polióis

Glicose — Sorbitol — Frutose — consumo de NADPH — diminui a glutationa —aumenta ROS — stress oxidativo — Edema celular e dano osmótico

Via dos produtos de glicação avançada (AGES)

Glicose reage com lípidos, proteínas e DNA — Forma AGES — ligam-se a RAGEs — Ativam NF-kB — inflamação com produção de citocinas — Fibrose e rigidez ECM 

Via de ativação da PKC

Mais AGs — Mais DAGs — Ativa PKC — mais endotelina 1, VEGF e proteínas da ECM e menos NO — Disfunção endotelial + hipertensão glomerular, edema ehipóxia

Via das hexosaminas

Glicose — via das hexosaminas — UDP-N-acetilglucosamina — modifica proteínas, lípidos e fatores de transcrição — mais TGF-b e PAI-1 - favorece a deposição de matriz, rigidez vascular e apoptose

Quais são os critérios laboratoriais e clínicos necessários para o diagnóstico de diabetes?

• Ter os sintomas clássicos: poliúria, polidipsia, polifagia, perda de peso inexplicada, fadiga.

• Sintomas de acidose metabólica: náuseas, vómitos, hálito cetónico…)

Testes à glicose:

• Glicemia em jejum > 126

• Glicemia 2h após dose de glicose > 200

• HbA1c > 6.5%

• Glicemia plasmática casual > 200

Quais as estratégias terapêuticas farmacológicas para DMT1?

• Insulinoterapia

Essencial e vitalícia porque não há mesmo insulina endógena

Bolus basal + bolus antes das refeições

• Pramlintida (análogos da amilina)

Reduz a variabilidade glicémica e retarda o esvaziamento gástrico, promove a saciedade

Qual a influência do alelo DRB115-DQB106:02 em DMT1?

É o alelo protetor clássico para DMT1

O que é a Hipótese da Higiene e como contribui para DMT1?

Esta hipótese diz que a exposição precoce a microrganismos treina o sistema imune, reduzindo o risco de doenças autoimunes. Ajuda o sistema imune a desenvolver tolerância e a evitar respostas autoimunes.
Crianças com maior contato com infecções ou ambientes rurais parecem ter menor risco de desenvolver DMT1.