Medfödda immunförsvaret

Funktion, celler och receptorer.

Vilka 3 komponenter består det medfödda immunförsvaret av?

Vilka 3 komponenter består det medfödda immunförsvaret av?

1. Barriärepitel: Första linjens skydd mot mikrober.

2. Immunceller: Detekteras och initierar ett svar från det medfödda immunförsvaret.

3. Fagocyter: Bekämpar infektionen.

Vilket fysiskt skydd finns mot mikrober?

Mekaniskt skydd:

• Huden: Tight junctions och keratinocyter som dör utgör det första skyddet.

• Epitel: Slemhinnor i GI-kanal, bindhinnan, andningsvägar och urogenitalt. Här finns intraepiteliala lymfocyter.

• Mucus: glykoproteiner som produceras av epitelceller.

Vilket kemiskt skydd finns mot mikrober?

Olika kemiska skyddsfunktioner:

• Sebum: produceras av talgkörtlar och liknande.

• Enzymer: till exempel lysosym eller pepsin.

• Magsyra: lågt pH.

• Defensiner

Vilka defensiner finns och vad gör dom?

Defensin:

Antimikrobiell peptid som produceras av epitelceller på mukosala ytor och av leukocyter (NK-celler & CTL).

Cathelicidin:

Produceras av epitelceller i slemhinnor och av neutrofiler. De aktiveras genom proteolytisk klyvning av inflammatoriska cytokiner.

Vilka celler innehåller det medfödda immunförsvaret?

Granulocyter:

• Basofiler

• Eosinofiler

• Neutrofiler

• Makrofager

• Monocyter

• Mastceller

• NK-celler

• Dendritceller

• ILC (innate lymfoid cells)

Vad är neutrofiler?

Vanligaste leukocyten i blodet (50-70%). Polymorfnukleär. De innehåller två typer av granula:

Azurofilisk: Enzymer + antimikrobiella peptider såsom defensin och cathelicidin. Kan färgas.

Spesifik: Kan ej infärgas. Innehåller enzymer såsåm elastase och kollagenas. Kan ej färgas.

De lever i 5 dagar i blodbanan och dess mognad från benmärg stimuleras av G-CSF och GM-CSF.

Vad finns i primär, sekundär och tertiär granula hos neutrofiler?

1. Primär: Azurofilisk. Finns i lysosomer.

   • Defensin

   • Elastase

   • Cathelicidin

2. Sekundär: Finns i lysosomer och kan sekreteras.

   • Kollagenase

   • Lactoferrin

   • Lyoszyme

   • NADPH oxidase

3. Tertiär: Nedbrytning av ECM och transmigration.

   • Kollagenase

   • Lysozym

   • Gelatinas

Vad är neutrofilens funktion?

De finns normalt endast i blodet och kommer vid en infektion att migrera till den infekterade vävnaden.

Fagocytos av mikrober och nekrotiska celler i fagolysosomer. De kan även genomgå NETos (nuclear extracellular traps). De kan stimuleras av cytokiner och mediera det inflammatoriska svaret genom att utsöndra cytokiner (tex IL-1). De uttrycker olika typer av PRR.

Vad är monocyter?

Monocyter är cirkulerande blodceller som mognar från benmärgen eller härstammar från fostertiden (gulesäcken). De är mononukleära celler med små granula, lysosomer och fagocytiska vakuoler. Alla uttrycker klass II MHC-molekyler.

De kan rekryteras till vävnad och blir till makrofager.

Vilka celler kan monocyter differentiera till?

• Makrofager

• Dendritceller

Vad är makrofager och vilka funktioner har de?

De är fagocyter som är vävnadsspecifika. De har flera olika funktioner:

1. Fagocyter.

2. APCs: T-celler binder till MHC-II.

3. Producerar inflammatoriska cytokiner.

4. Pyroptos; inflammatorisk död.

5. Efferocytos av döda celler.

6. Vävnadsreparation genom att mediera tex angiogenes mha cytokiner.

Vilka två typer av makrofager finns?

M1: Finns tidigt i inflammationsprocessen. Ökar det inflammatoriska svaret med cytokiner osv. Höga nivåer av fagocytos. Låg nivå av efferocytos.

M2: Finns under läkningen. Ökar anti-inflammatoriska cytokiner. Hög nivå av efferocytos. Stimulerar angiogenes, fibros och anti-inflammatoriskt svar.

Vad är mastceller?

De mognar från benmärgen med cytokinen “stem cell factor”. Mogna mastceller finns endast i vävnad.

De innehåller membranbundna granula med histamin, heparin, elastase, prostaglandiner och proteoglykaner som medierar inflammation. Bidrar till vasodilatation och ökad vaskulär permeabilitet.

Täcks av IgE och IgG Fc-receptorer som binder till antikroppar. Det finns även TLR, komplement-receptorer och SCF-receptorer.

Vad är basofiler?

Blodcirkulerande granulocyter (1-2%) som rekryteras till infekterad vävnad. De innehåller granula med ungefär samma enzymer som mastceller. De har Fc 𝜀-receptorer (IgE) på ytan.

Vad är eosinofiler?

Cirkulerande leukocyter som innehåller granula med antimikrobiella ämnen. De mognar i benmärgen med stimulering från GM-CSF, IL-3 och IL-5. De uttrycker flera olika receptorer, de binder till sekreterade antikroppar :

• IgA

• IgG

• TLR

• IL-5R

Vad är eosinofilernas primära funktion?

De skyddar mot parasiter och finns längst GI-kanalen. När de degranulerar släpper de ut olika enzymer:

• RNAse

• Lipas

• Plasminogen

• ECP

• EPX

Vad innehåller eosinofilers och mastcellers granula?

• Histamin: Vasodilatation, ökad vaskulär permeabilitet och ökad NO produktion.

• Heparin: Antikoagulatia, reglerar proteaser.

• Elastase: Ett proteas.

• Leukotriene: Proinflammatoriskt och aktiverar kemotaktiska mekanismer.

Vad är dendritceller?

Leukocyter som cirkulerar i blodbanan och finns i lymfoida organ, slemhinnor och parkenym.

De är APCs som fångar upp mikrober med sina dendriter och presenterar dessa för T-celler i lymfnoder. Cellerna koppar samman de

Uttrycker MHC-I och MHC-II.

Var kommer dendritceller ifrån och vad händer när de aktiveras?

De mognar i benmärgen från en lymfoid progenitorcell eller från en monocyt för att sedan migrera till vävnad.

Vid aktivering kommer cellen utsöndra cytokiner, framförallt den antivirala cytokinen typ I IFN.

Vad är medfödda lymfocyter (ILC)?

Lymfocyter som saknar TCR men har liknande funktioner som T-celler genom att producera cytokiner. Dessa finns i epitelbarriärer. Det finns lika typer:

• ILC1: producerar IFN-γ.

• ILC2: producerar främst IL-5 och IL-13.

• ILC3: IL-22 och/eller IL-17.

Vad är NK-celler?

NK-celler har liknande funktion som CD8+ CTL i det adaptiva immunförsvaret men kräver ingen differentiering. De kan döda både infekterade och skadade celler. De uttrycker olika ytproteiner/receptorer:

• KIR: binder MHC typ I (inhibitorisk).

• NKG2D: binder stressproteiner.

• CD16: binder IgG → ADCC.

Hur verkar NK-celler?

De binder till ligander hos infekterade celler eller stimuleras av IL15 och IL12 för att förstärka fagocytisk förmåga hos makrofager.

NK-cellen släpper ut perforin som faciliterar att granzymer kan penetrera cellen. Granzymer är proteolytiska enzymer som aktiverar signaltransduktion som leder till apoptos via caspase 3. De utsöndrar även IFN-γ som signalerar till makrofager att fagocytera.

Varför dör inte NK-cellerna av granzymerna?

De har cathepsin och Spi6 som skyddar mot granzymer. Cathepsin är ett proteas som bryter ner perforin.

Hur regleras NK-celler?

Med aktiverande och inhiberande signaler. De dödar alla celler som inte uttrycker MHC klass I. Vid utebliven inhibitorisk stimulering blir NK-cellen aktiv.

Hur detekteras DAMPs och PAMPs och vilka celler är ansvariga för det?

Pattern recognition receptor (PRR) som finns på plasmamembranet, cytosoliskt och i fagocytiska vesiklar. Vid aktivering sker signatransduktion som aktiverar antimikrobiella och proinflammatoriska funktioner.

De uttrycks främst hos DC och makrofager men även hos andra immunceller.

Vad är toll-like receptors (TLR)?

Integrala receptorer som detekterar bakteriella peptider (LPS, peptidoglykaner, flagellin osv). De uttrycks i plasmamembranet eller i endosomer. De har en intracellulär TIR-domän som rekryterar adaptorproteiner.

• TLR 1, 2, 4, 5, 6 → plasmamembranet.

• TLR 3, 7, 8 och 9 → endosomer.

Vad sker vid aktivering av TLR?

1. Dimerisering vilket gör att TIR-domänerna interagerar.

2. Rekrytering av adaptorproteiner som aktiverar kinaser som interagerar med transkriptionsfaktorer.

3. NF-κB aktiveras för att producera TNF, IL-1, E-selektiner och kemokiner.

4. IRF (interferon response factor): IRF3 och IRF7 ökar transkription av typ 1 IFN för att initiera ett antiviralt svar (Interferon-𝛼 och Interferon-𝛽).

Vilka två viktiga adaptorproteiner medierar signalering via TLR?

• MyD88: Aktiverar transkriptionsfaktorn NF-κB som kommer initiera ett proinflammatoriskt svar med cytokiner. Även AP1 aktiveras.

• TRIF: Aktiveras via TLR på endosomer. TRIF kommer att aktivera transkription av typ I interferon (IFN-𝛼 och IFN-𝛽) via IRF3 och IRF7.

Hur aktiveras NF-κB molekylärt?

1. Receptoraktivering.

2. IKK-komplexet aktiveras och fosforylerar IκB som inhiberar NF-κB.

3. NF-κB blir aktivt.

Vilka varianter av NF-κB finns?

p65/p50: Vanligast. Heterodimer som transkriberar proinflammatoriska mediatorer.

p50/p50: Homodimer som transkriberar anti-inflammatoriska mediatorer.

Vad är nod-like receptor (NLR)?

Cytosoliska receptorer som binder till DAMPs eller PAMPs. Vid aktivering kommer de rekrytera andra proteiner för att bilda ett signalkomplex som initierar ett inflammatorisk svar:

1. NOD-domän kommer oligomerisera flera NODs.

2. CARD-effekt-domänen rekryterar proteinkinaset RIP2. Deta komplex kallas en nod-signalosom.

3. NF-κB aktiveras av RIP2.

Vad är rig-like receptors (RLR)?

Cytosoliska sensorer som detekterar dsDNA och hybrid RNA/DNA som finns i vissa virus:

1. De vanligaste RLR är MDA5 och RIG-1 som binder till dsRNA.

2. De binder till mitokondirens MAVS (mitochondrial antiviral signaling protein).

3. Detta leder till fosforylering och aktivering av  IRF3, IRF7 och NF-κB.

Hur fungerar cytosoliska DNA-sensorer?

De upptäcker dsRNA i cytosolen och aktiverar STING-signalvägen:

1. dsRNA aktiverar cGAS som ökar cAMP/GMP.

2. c-di-AMP/GMP eller cGAMP kommer aktivera STING som finns vid golgi.

3. STING aktiverar TBK1 som fosforylerar IRF3 → transkription av typ I IFN.

Vilka andra receptorer finns som stimulerar ett inflammatoriskt svar?

• Mannos: Detekterar terminala sockermolekyler hos bakterier, tex mannos.

• Scavenger: Finns på makrofager och medierar fagocytos av mikroorganismer. Fungerar som ko-receptor för TLR.

• N-formyl methionyl: Identifierar bakteriella peptider med N-formyl methionyl.