Teórica 39 - Antibióticos betalactâmicos I

Quais as características dos Beta-Lactâmicos?

• Baixa toxicidade

• Elevada eficácia

• Baixo custo

• Disponibilidade em diversas formas farmacêuticas

Qual o mecanismo de ação dos Beta-Lactâmicos?

As bactérias possuem uma parede celular de formada por peptidoglicanos. Os peptidoglicanos são constituídos por cadeias de açúcar NAG (N-acetilglucosamina) e NAM (ácido N-acetilmurâmico).

As enzimas transpeptidases e D-alanina-carboxipeptidases, conhecidas como PLPs fazem a ligação entre os peptidoglicanos.

Os B-lactâmicos são semelhantes à parte terminal dos precursores do peptidoglicano. Por causa dessa semelhança o antibiótico “engana” as enzimas bacterianas e liga-se a elas, impedindo a transpeptidação

O que é a transpeptidação?

Reação química que faz as ligações cruzadas entre os peptidoglicanos

A diferente afinidade que os B-lactâmicos têm às PLPs implicam o quê?

Espetros de ação diferentes

• PLP 1 - lise bacteriana

• PLP 2 - esferoblastos

• PLP 3 - formas filamentosas

O que causa a ação do antimicrobiano?

Instabilidade da parede, permitindo lise da bactéria

Os B-lactâmicos atuam em que fase do ciclo de replicação das bactérias?

Durante a divisão celular, inibindo a síntese da parede bacteriana

São eficazes na fase exponencial do crescimento bacteriano, pois sendo bactericidas necessitam que as bactérias se encontrem em divisão

O que causa a acumulação dos precursores da D-alanina?

Aparecimento de autolisinas, ocorre ativação do sistema autolítico endógeno. As autolisinas vão tornar a parede celular cada vez mais frágil permitindo a ocorrência da lise osmótica bacteriana pois as bactérias apresentam um meio interno hipertónico que irá contactar com o meio externo hipotónico

Os B-lactâmicos atuam de forma diferente consoante as bactérias serem Gram+ ou Gram-?

Sim, atuando com maior facilidade nas Gram+, pois as Gram- possuem uma membrana que dificulta a sua passagem por ter uma camada lipopolissacárida extra e espaço periplasmático. Para além disso têm que atravessar a membrana através de porinas.

A ação também varia devido à posição das B-lactamases, como estas enzimas nas Gram- se encontram no espaço periplasmático, antes do antibiótico conseguir chegar à parede celular tem que passar por estas enzimas

Quais os mecanismos de resistência que as bactérias têm contra os B-lactâmicos?

• Modificação ou diferentes PLPs

• Efluxo através de bombas específicas (removem substâncias tóxicas da bactéria)

• Impermeabilidade da membrana exterior por alteração ou perda de porinas

• Produção de betalactamases

• Hidrólise da união cíclica amídica do anel betalactâmica

Qual a origem das B-lactamases?

• Origem cromossomal - específicas de espécie e género e induzíveis pela presença de antibióticos betalactâmicos, mais associado a Gram+

• Origem plasmídica - transferíveis na mesma e entre espécies, por conjugação ou por transformação - Gram+ e Gram-

As bactérias podem produzir B-lactamase de que forma?

• Constitutiva - produz de forma contínua, mais comum em Gram-

• Induzida - a produção aumenta na presença de fármacos, ocorre tanto em Gram+ como Gram-

Quais as características farmacodinâmicas dos B-Lactâmicos?

• Ação dependente do tempo acima da CMI

• Acetilação das PBPs - acetilação máxima - efeito bactericida

• Maior eficácia - administração frequente da mesma dose diária

• Doses muito elevadas não significam maior eficácia

• Efeito pós-antibiótico moderado, mas baixo contra Gram -

Quais as características farmacocinéticas dos Beta-lactâmicos?

• Ácidos gordos fracos, o que favorece a absorção oral

• Administração parentérica, pois na administração oral há inativação por hidrólise no meio ácido gástrico

• Volume de distribuição baixo, fração ionizada no plasma elevada

• Distribuição no espaço extracelular

• Não atravessam a barreira hemato-encefálica

• Excreção renal

• Tempo de semi-vida curto

Pelo que se caracteriza a toxicidade primária dos Beta-Lactâmicos?

• Toxicidade baixa

• Reações de hipersensibilidade

• Anemia hemolítica em cavalos

• Efeitos por ação direta - ação irritante nos tecidos

• Desiquilíbrios eletrolíticos e efeitos tóxicos

• Inibição do GABA

• Efeitos devido à própria atividade antimicrobiana

• Contra-indicado em herbívoros

Quais os sintomas das reações de hipersensibilidade?

Dermatites, Urticária, Máculas, Pápulas, Febre, Broncospasmo, Vasculite, Anafilaxia

Quais os sintomas da irritação nos tecidos?

• Flebite e tromboflebite nas administrações intravenosas

• Dor e reações inflamatórias estéreis na administração IM

• Sintomas dispépticos na via oral

• Aracnoide ou encefalopatia após uma administração de grandes volumes por via parentérica

• Inibição da primeira fase de agregação plaquetária aquando da administração de amidinopenicilinas

Quais os sintomas da toxicidade?

Desequilíbrios eletrolíticos

Alucinações

Reações alérgicas e cefaleias

Quais os sintomas das disbacterioses (desiquilíbrio no microflora intestinal) ?

Intestinais e super-infeções

O que caracteriza a toxicidade secundária dos Beta-Lactâmicos?

Efeitos indiretos causados pelo uso dos antibióticos

Intervalos de segurança têm que ser respeitados

Presença de resíduos betalactâmicos no leite e na carne

Quais as principais interações que os Beta-Lactâmicos estabelecem?

• Sinergismo com os aminoglicosídeos

• Sinergismo com os inibidores das betalactamases

• Antagonismo com bacteriost

Quais os principais Beta-Lactâmicos?

• Penicilinas

• Inibidores das B-lactamases

• Cefalosporinas

• Cefamicinas

• Oxacefalosporinas

• Carbapenemos

Quais os grupos de Penicilina que existem?

• Naturais

• Biossintéticas

• Semi-sintéticas

• Inibidores das betalactamases

Dentro das Penicilinas de origem natural quais temos?

• De ação rápida - Penicilina G, sódica ou potássica

• De ação retardada - Penicilina G procaínica, Penicilina G benzantinica

• Propeniciclina G - Iohidrato de Penetamato

Qual a Penicilina de origem Biossintética?

Penicilina V

Dentro das Penicilinas Semi-sintéticas que grupos temos?

• Resistentes às penicílinases

• De espetro alargado

• De espetro dirigido

Dentro das Penicilinas resistentes às penicílinases quais temos?

• Metacilina, Nafcilina

• Isoxazolil penicilinas - Oxacilina, Dicloxacilina, Cloxacilina, Floxacilina

• Amino penicilinas - Ampicilina, Amoxicilina

Dentro das Penicilinas de espetro alargado que grupo temos?

Proampicilinas - Bacampicilina, Pivampicilina, Etacilina

Dentro das Penicilinas de espetro dirigido que grupos temos?

• Carboxipenicilinas - Carbenicilina, Ticarcilina

• Ureidopenicilinas - Piperacilina, Mezlocilina, Azlocilina

Quais os inibidores das betalactamases?

Ácido clavulânico

Sulbactam

Qual a via de administração da Penicilina G (Benzilpenicilina)?

Quando combinada com Sal sódico ou potássico - administração IV, IM, SC

Quando combinada com sal procaína ou benzantinica - IM, SC

Qual a via de administração da Penicilina V?

Oral, é estável no pH gástrico

Qual o espetro de ação das Penicilinas Naturais (Penicilina G e Penicilina V)?

Bactérias Gram positivas aeróbias

Bactérias anaeróbias

Que interações farmacológicas têm a Penicilina G e a Penicilina V?

Sinergia com aminoglícosideos

Sinergia com os inibidores das B-lactamases

Antagonismo com os antibióticos que inibem a síntese proteica

Qual o espetro de ação da Amoxicilina e Ampicilina?

Espetro de ação alargado (Gram+ e Gram-)

• Facilidade em atravessar a membrana celular dos Gram negativos

• Eficaz contra E.coli e algumas estirpes de Salmonella

• Eficaz contra aneróbicos

Qual a via de administração da Amoxicilina e Ampicilina?

Oral

A amoxicilina e ampicilina têm uma toxicidade elevada?

Não

Como podemos aumentar a eficácia da Amoxicilina e Ampicilina?

Associação com os inibidores das B-lactamases

Quais as Penicilinas Antiestafilocócicas?

Isoxazolilpenicilinas que incluem a Cloxacilina, Dicloxacina e Oxacilina e os derivados sintéticos Meticilina e Nafcilina

As Isoxazolilpenicilinas são resistentes às B-lactamases do Staphylococus aureus?

Sim, tratamento de infeções a S. aureus em especial em mamites bovinas em administração intramamária

As Isoxazolilpenicilinas têm ação contra Gram-?

Não

Qual a via de administração das Isoxazolilpenicilinas?

Oral e parentérica

Quais as Penicilinas antipseudomonas?

• Carboxipenicilinas - Carbenicilina, Ticarcilina

• Ureidopenicilinas - Piperacilina, Azlocilina e Mezlocilina

As Penicilinas Antipseudomonas tem que tipo de espetro de ação?

Largo, com facilidade em atravessar a membrana celular de Gram- resistentes

Em animais de companhia é utilizada como tratamento para infeções por Gram- resistentes a outros ABs

Qual a via de administração das Penicilinas Antipseudomonas?

Parentérica

Quais os inibidores das Betalactamases?

Ácido clavulânico

Sulbactam

Tazobactam

Qual o mecanismo de ação dos inibidores das Betalactamases?

Promovem aumento da atividade antimicrobiana das penicilinas contra bactérias com resistências adquirida por plasmídeos

Ligam-se irreversivelmente às betalactamases permitindo a ligação das Penicilinas às PLPs

Com que fármacos associamos os inibidores das Betalactamases?

Amoxicilina, Ampicilina, Ticarcilina

Em que animais devemos ter precauções ao administrar os Inibidores das Betalactamases?

Herbívoros, pode provocar diarreia

A associação de Amoxicilina com ácido clavulânico tem uma boa absorção oral?

Sim

Quais os efeitos secundários da associação da Amoxicilina com o Ácido clavulânico?

Efeitos gastro-intestinais

A amoxicilina mais o ácido clavulânico é utilizado em que terapêuticas?

Terapêutica empírica das infeções urinárias em cão e gato

Qual a via de administração da Amoxicilina mais o ácido clavulânico em animais de produção?

Administração parenteral

Quais as principais associações feitas dos inibidores das Betalactamases?

• Amoxicilina + Ácido clavulânico

• Ticarcilina + Ácido clavulânico

• Ampicilina + Sulbactam

• Piperacilina + Tazobactam