farma c2:Antimicrobiële middelen

Antimicrobiële middelen kunnen worden onderscheiden in vier grote groepen. Dit onderscheid is gebaseerd op de locaties in de targetcel waar de middelen op aangrijpen, en wel van buiten naar binnen

1. de celwand (slechts antibacteriële middelen)

2. de plasmamembraan (zowel antibacteriële als antifungale middelen)

3. de eiwitsynthese in het cytoplasma (slechts antibacteriële middelen)

4. processen gerelateerd aan de DNA synthese in de kern (zowel antibacteriële als antifungale middelen)

1. Middelen die aangrijpen op de celwand

• Deze middelen werken alleen tegen ……… niet tegen……..

• Onderscheid in subgroepen die aangrijpen op verschillende niveaus van de synthese van de bacteriële celwand, [4 opnoemen]

• Leden van de……….. groep worden verreweg het meeste gebruik

• Deze middelen werken alleen tegen bacteriën, niet tegen schimmels

• door te voorkomen dat bouwstenen voor de celwand binnen de bacterie worden gevormd

• door te voorkomen dat de bouwstenen die binnen de bacterie zijn gevormd naar buiten, d.w.z. naar de celwand, worden getransporteerd

• door te voorkomen dat de bouwstenen, eenmaal buiten, in de celwand worden ingebouwd

• door te voorkomen dat de celwand wordt verstevigd

• Leden van de laatstgenoemde groep worden verreweg het meeste gebruik

Middelen die voorkómen dat de celwand wordt verstevigd zijn……[vb opnoemen]

Penicillinen (β-lactam antibiotica)

• Penicilline G en penicilline V (standaardpenicillinen),

• en amoxicilline en ampicilline (aminopenicillinenen

Werkingsmechanisme:

Toepassingen :pen g,v,ampi+amox

• Verhindering van cross-linking van de celwand

Toepassingen

• Penicilline G: slechts voor parenterale toediening;

penicilline V: stabiel bij lage pH (van de maag) en daarom voor orale toediening

• Ampicilline en amoxicilline: vooral tegen zgn. ‘community-acquired respiratory tract infections’ (sinusitis, otitis media, pneumonie); amoxicilline ook goed bruikbaar tegen urineweginfecties

Penicillinen (alsook hun zustergroep de cefalosprinen) behoren tot de zgn. β-lactam-antibiotica vanwege de aanwezigheid van …….. in hun structuur.Deze ring is verantwoordelijk voor o.a.- het …….. van de celwanden van bacteriën,de instabiliteit van penicillinen in ………..,het ….. worden van bepaalde bacteriën tegen penicillinen (de ring kan worden opengebroken door resistente bacteriën die aldus ongevoelig worden voor penicillinen), …………reacties (het gedraagt zich als hapteen

• een β-lactamring

• verzwakken

• het zure milieu van de maag

• ressistent

• overgevoeligheids

2. Middelen die aangrijpen op de plasmamembraan

• Sommige middelen in deze groep werken tegen …….., andere tegen……..

• De belangrijkste subgroep is de groep die werkzaam is tegen …….

• Onderscheid in ……..

• Beide groepen ……..van de plasmamembraan van schimmels

• bacteriën, schimmels

• schimmels

• polyeen antimycotica,imidazolen

• verstoren de integriteit,

Polyeen antimycotica

Werkingsmechanisme:……….

Voorbeelden :2 opnoemen

Toepassingen: voor beide vb

Werkingsmechanisme :Binding aan ergosterol (vgl. cholesterol) in deschimmelmembranen, hetgeen leidt tot =>‘gaatjes’ via welke ionen weglekken •=>dit is lethaal voor de schimmel

Voorbeelden:Amfotericine B en nystatine

toepassing:

• Nystatine: te toxisch voor parenteraal gebruik en allen oraal en epicutaan tegen o.a. oppervlakkige schimmelinfecties, orale candidiasis en vaginale candidiasis

• Oraal amfotericine B wordt gebruikt tegen orale candidiasis; IV amfotericine B wordt vooral gebruikt tegen ernstige systemische schimmelinfecties in bijv. patiënten die immuun-gesuppresseerd zijn; in laatstgenoemd geval ontstaan ernstige bijwerkingen die worden aangeduid als ‘bake and shake’

Imidazolen

Werkingsmechanisme:

Voorbeelden:2

Toepassingen:…….

Werkingsmechanisme :Remming van cytochroom P450 in schimmelcellen, het enzym dat zorgt voor de vorming van ergosterol uit lanosterol; het tekort aan ergosterol leidt tot verlies van de integriteit van de schimmelmembraan

Voorbeelde: Miconazol, ketoconazol

Toepassingen:

- Miconazol: epicutaan tegen o.a. schimmelinfecties aan de voeten, perineum, nagels, vagina en mond

- Ketoconazol: systemisch tegen oa. histoplasmose (besmetting met de sporen van de schimmel Histoplasma capsulatum waarbij meestal de longen zijn aangedaan; reservoirs voor de schimmel zijn vooral vleermuizen)

3. Middelen die aangrijpen op de eiwitsynthese

• Deze middelen zijn eveneens uitsluitend werkzaam tegen ……..

• Ze grijpen aan op de …… van bacteriën en oefenen hun antibiotische werking uit door te……..

• Dit leidt tot …….

• Aldus worden ……….. gevormd, hetgeen uiteindelijk leidt tot de dood van de bacteriën

• Deze middelen zijn behoorlijk selectief

• De selectiviteit is voor een aantal gebaseerd op de verschillen in de samenstelling van ribosomen tussen mens en bacterie n.l ……….

• Andere hebben evenveel affiniteit voor de 30S subunit van bacteriële ribosomen als voor de 40S subunit van humane ribosomen, maar zijn voor eerstgenoemden dodelijk bij heel veel lagere concentraties dan voor laatstgenoemden

• bacteriën

• eiwitsynthese, binden aan bacteriële ribosomen

• verstoring van de initiatie van de eiwitsynthese, de elongatie van de peptideketen of de terminatie van de keten

• niet-functionele eiwitten (inclusief niet-functionele enzymen)

• (mens: 80S ribosomen = 40S + 60S subunits; bacterie: 70S ribosomen = 30S + 50S subunits)

Zgn. selectieve 30 S-binders………….

werking,vb

Zgn. selectieve 30 S-binders

- middelen die aangrijpen op de 30S subunit van de bacteriële ribosomen

- dit leidt vooral tot verstoring van de initiatie van hun eiwitsynthese;

- hiertoe behoren de aminoglycosiden

vb:Neomycine, streptomycine, gentamicine

toepassing zgn Selectieve 30 S-binders

Toepassingen

• Neomycine: epicutaan (te nefrotoxisch voor systemisch gebruik), tegen oppervlakkige stafylococen of Gram-negatieve infecties, vaak in combinatie met andere antibiotica

• Streptomycine: IM, tweede of derde lijn tegen tuberculose

• Gentamicine: meestal IM of IV, ook wel epicutaan en oraal, en heel soms intrathecaal of intraventriculair, tegen ernstige Gram-negatieve infecties van bloed, botten, gewrichten, luchtwegen, en centrale zenuwstelse

zgn Selectieve 30 S-binders Toxische effecten+opm

• Ototoxiciteit

- als gevolg van beschadiging van de haarcellen in het binnenoor en zich manifesterend als vestibulaire toxiciteit (evenwichtsstoornissen) en cochleaire toxiciteit (gehoor stoornissen)

- het risico op deze bijwerkingen neemt toe met het concomitante gebruik van andere ototoxische middelen zoals het antineoplastische middel cisplatinum

• Nefrotoxiciteit

- als gevolg van accumulatie in de proximale tubul

i- deze bijwerking is dosis-afhankelijk en reversibel, maar het risico neemt toe met het concomitante gebruik van andere nefrotoxische middelen zoals cisplatinum en het diureticum furosemide, en in het geval van nierinsufficiëntie

Opmerking • Aminoglycosiden penetreren nauwelijks door de bloed-hersenbarrière en zijn dus niet bruikbaar tegen meningitis

Zgn. niet-selectieve 30 S binders

werking,vb

Zgn. niet-selectieve 30 S binders

- middelen die aangrijpen op de 30S subunit van de bacteriële ribosomen maar ook op de 40S subunit van humane ribosomen

- dit leidt ook tot verstoring van de initiatie van hun eiwitsynthese

- hiertoe behoren de tetracycline

Voorbeelden • Tetracycline, doxycycline, minocycline

Niet-selectieve 30 S binders

toepassing

Toepassingen

• Bij acuut verergerende chronische bronchitis, pneumonie door Mycoplasma (de veroorzaker van een bepaalde luchtweginfectie), en gonorrhea en syfilis in penicilline overgevoelige patiënten

• Bij urineweg- en darminfecties, en tegen redelijk ernstige acne

Niet-selectieve 30 S binders

toxic effects[4]+opm[4]

Toxische effecten

• Gastroïntestinale toxiciteit (misselijkheid, overgeven, diarree)

• Fotosensitiviteit, vooral door doxycycline

• Gele afzettingen in tanden en botten hetgeen kan leiden tot tand- en botafwijkingen, alsook permanent gele tanden; daarom gecontraïndiceerd bij zwangeren en kinderen

• Ook gecontraïndiceerd bij zogende moeders.

Opmerkingen:

• Tetracyclinen zijn effectieve chelerende agentia, d.w.z. dat ze snel en gemakkelijk binden aan divalente kationen waarmee ze slecht oplosbare complexen kunnen vormen

• Om deze reden is hun resorptie zeer veel verminderd in de aanwezigheid van melk en melkproducten, en tezamen met bepaalde antipeptica die Ca2+, Fe2+ of Mg2+ bevatten

• Verder kunnen deze middelen de bloed-hersenbarrière goed passeren en zijn dus bruikbaar bij bijv. een hersenvliesontsteking

• Maar ze hebben ook een goede passage door de bloed-placentabarrière waardoor ze zijn gecontra-indiceerd bij zwangere

• Zgn. selectieve 50 S binders

werking,vb,toepassing

Zgn. selectieve 50 S binders

- middelen die aangrijpen op de 50S subunit van de bacteriële ribosomen

- dit leidt vooral tot verstoring van de elongatie en de terminatie van hun eiwitsynthese

- hiertoe behoren o.a. chlooramfenicol en erythromycin

Toepassingen

• Chlooramfenicol is zeer lipofiel en vertoont een goede penetratie door de bloed-hersen barrière

• Het is daarom excellent tegen hersenabscessen veroorzaakt door stafylococcen en meningitis veroorzaakt door H. influenzae, S. pneumonia of N. meningitis

• Het wordt ook aangewend tegen ernstige Haemophilus infecties bij kinderen (i.p.v. ampicilline, want de meeste target-bacteriën zijn daar resistent tegen)

Zgn. selectieve 50 S binders

bijw[3],opm[3]

Bijwerkingen

• Chlooramfenicol kan het zgn. ‘gray baby syndrome’ teweegbrengen bij pasgeborenen

• De lever van pasgeborenen kan dit middel nog niet goed verwerken, waardoor het zich ophoopt in de huid en het kind een grijs uiterlijk verschaft

• Ook orgaanfalen en de dood behoren tot de mogelijke complicaties • Het wordt daarom niet voorgeschreven aan zwangeren en zuigelingen

Opmerkingen

• Chlooramfenicol wordt door de lever omgezet tot niet-actieve metabolieten

• Als gevolg daarvan is de plasmaconcentraties van dit middel hoger bij patiënten met een gestoorde leverfunctie en zullen zulke individuen ook meer bijwerkingen ontwikkelen

• Verder wordt chlooramfenicol versneld uitgescheiden bij het concomitante gebruik van cytochroom P450 inducers (zoals fenobarbital) en verlangzaamd bij het concomitante gebruik van cytochroom P450 remmers (zoals paracetamol

Erythromycine

werking,toep,bijw,opm[4]

• Hetzelfde als chlooramphenicol

Toepassingen

• Uitmuntend bij streptococcen- en pneumococceninfecties bij penicilline-resistente patiënten, alsook bij gonorrhea of syfilis gedurende de zwangerschap

Bijwerkingen

• Gastroïntestinale stoornissen bij oraal gebruik (diarree, misselijkheid, overgeven, buikkrampen)

Opmerkingen

• Erythromycine wordt ook door de lever omgezet tot inactieve degradatieproducten; daarom zijn dezelfde overwegingen als die bij chlooramfenicol op zijn plaats

• Ondanks een goede gastro-intestinale absorptie is erythromycine labiel in het zure milieu van de maag en is daarom geformuleerd als zuur-resistente capsules

• Het penetreert slecht door de bloed-hersenbarrière en is niet bruikbaar tegen meningitis

4. Middelen die aangrijpen op de DNA synthese

Ook voor deze middelen geldt, dat sommige werkzaam zijn tegen ……. en andere tegen …….Een aantal interfereert direct met de……., een aantal andere doet dat indirect door de …….. Omdat deze middelen structureel heel erg lijken op het stofwisselingsproduct, kunnen ze ……….

• bacteriën

• schimmels

• DNA synthese

• synthese te verstoren van onmisbare stofwisselingsproducten die zijn betrokken bij de DNA synthese

• de plaats daarvan innemen en het betrokken enzym remmen: het zijn antimetabolieten

hoe wordt het onderscheid gemaakt bij deze midddelen?[ Middelen die aangrijpen op de DNA synthese]

Onderscheid

• Middelen die direct aangrijpen op de DNA synthese, d.w.z. op enzymen die direct zijn betrokken zijn bij de DNA synthese, bijv. DNA polymerase of DNA gyrase

• Middelen die indirect aangrijpen op de DNA synthese, d.w.z. op processen die van belang zijn voor de DNA synthese maar daarbij niet direct zijn betrokken, m.n. de folinezuur biosynthes

Middelen die direct aangrijpen op de DNA synthese

Fluorchinolonen

werking 3,vb2,toep 1

Werkingsmechanisme

• Fluorchinolonen zijn antibacteriële middelen

• Remming van het ontwindingsenzym DNA gyrase, de bacteriële homoloog van humaan DNA topoïsomerase II dat actief is tijdens de DNA replicatie voorafgaand aan de celdeling

• Fluorchinolonen hebben echter geen affiniteit voor humaan DNA topoisomerase II

Voorbeelden

• Ciprofloxacine, norfloxacine

Toepassingen

• M.n. urineweginfecties

Middelen die direct aangrijpen op de DNA synthese

Fluorchinolonen

bijw 1+opm 3

Bijwerkingen

• Gastro-intestinale stoornissen, neurologische klachten (waaronder visusstoornissen) en allergische huidreacties

Opmerkingen :

• De absorptie van fluorochinolonen in het bloed wordt sterk verminderd door het gelijktijdige gebruik van middelen die divalente kationen (bijv. Ca2+, Mg2+, Fe2+) bevatten

• Fluorochinolonen kunnen, net als tetracyclinen, divalente kationen cheleren

• Ze veroorzaakten bij jonge proefdieren o.a. kraakbeenafwijkingen in de gewrichten en zijn daarom gecontra-indiceerd bij kinderen en zwangeren

Middelen die direct aangrijpen op de DNA synthese

Griseofulvine

werking 2,toep 2

Werkingsmechanisme

• Griseofulvine is een antischimmelmiddel

• Het stopt de deling van schimmelcellen door te binden aan de microtubuli die de gedupliceerde chromosomen sets trekken naar de twee dochtercellen

Toepassingen

• Dit middel concentreert zich vnl. in keratine-houdende weefsels, dus in nagels, haren en huid

• Het wordt oraal en epicutaan gebruikt tegen schimmelinfecties van huid, hoofdhuid, handen, voeten, en nagels

Middelen die direct aangrijpen op de DNA synthese

Griseofulvine

bijw 3,opm 3

Bijwerkingen

• O.a. hoofdpijn, maagdarmstoornissen, milde allergische reacties.

Opmerkingen

• Griseofulvine was het eerste antimycoticum dat oraal kon worden toegediend en werkzaam bleek te zijn tegen oppervlakkige schimmelinfecties.

• Dit middel moet langdurig worden gebruikt (tot 12 maanden) omdat het geen invloed heeft op reeds geïnfecteerde cellen

• Het is potentieel teratogeen en is daarom gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap

Middelen die indirect aangrijpen op de DNA synthese

• Middelen die indirect aangrijpen op de DNA synthese zijn over het algemeen antifolaten, d.w.z. ………..

• Folinezuur is een essentiële cofactor voor ………..e, en dus van ……… bij zowel mensen als bacteriën

• Folinezuur ontstaat uit…….

• De mens neemt het foliumzuur op als …….met het voedsel, waarna het door het enzym ………(DHFR) wordt gereducerd tot folinezuur (folaat).

• Het foliumzuur-molecuul is echter te groot voor bacteriën om als zodanig te worden opgenomen; daarom moeten ……..

• Daarom kunnen bacteriën zichzelf alleen maar voorzien van het onmisbare foliumzuur door het………..n

-m.n. ……….. (PABA) die ze wel kunnen opnemen

M.a.w., ingrijpen op de biosynthese van folinezuur uit PABA zal op selectieve wijze bacteriën doden met maar weinig toxiciteit voor mensen; dit verklaart het succes van antifolaten als antibiotic

• middelen die de biosynthese van folinezuur verhinderen

• de biosynthese van thymidine,DNA en RNA

• foliumzuur

• vitamine B11 ,dihydrofoliumzuurreductase

• bacteriën het intracellulair synthetiseren uit (PABA)

• intracellulair te synthetiseren uit kleine moleculen,para-amino benzoëzuur

Middelen die indirect aangrijpen op de DNA synthese[werking]

Werkingsmechanismen

• De interferentie met de folinezuurbiosynthese kan plaatsvinden op twee niveaus:

- middels remming van dihydropteroaat synthetase (DHPS)

- middels remming van dihydrofolaat reductase (DHFR

Middelen die indirect aangrijpen op de DNA synthese

vb 3,toep 3

Voorbeelden

• Sulfonamiden, bijv. sulfamethizol (kortwerkend) en sulfadoxine (langwerkend): remming van DHPS

• Sulfonen, bijv. dapson: remming van DHPS.

• Cotrimoxazol (Bactrimel®): dit middel is een combinatie van trimethoprim dat DHFR remt, en sulfamethoxazol dat DHPS remt

Toepassingen

• Sulfonamiden worden meestal als monotherapie aangewend in druppels tegen bacteriële conjunctivitis, alsook in verschillende combinaties tegen ondermeer urineweginfecties, toxoplasmose en malaria

• Dapson wordt vnl. gebruikt in combinatie met rifampicine en clofazimine tegen lepra

• Cotrimoxazol wordt vaak toegepast tegen infecties van blaas, prostaat, luchtpijp, longen en middenoor

Middelen die indirect aangrijpen op de DNA synthese

bijw 4,opm 3

Bijwerkingen

• Dapson: hoofdpijn. alsook bloedbeeldafwijkingen, leverontsteking, geelzucht en fotosensitiviteit.

• Sulfonamiden en cotrimoxazol: nierstenen, buikpijn, diarree, een verminderde eetlust, fotosensitiviteit

• Allergie tegen sulfonamiden en cotrimoxazol manifesteert zich als jeukende huiduitslag, blaren op de huid, benauwdheid, een opgezwollen gezicht of flauwvallen

• Sulfonamiden en cotrimoxazol zijn gecontra-indiceerd bij neonaten vanwege het risico op bilirubinemie

Opmerkingen

• Sulfonamiden worden tegenwoordig zelden alleen gebruikt vanwege de beschikbaarheid van betere antibiotica en de grote mate van bacteriële resistentie die tegen deze middelen is ontstaan

• Dapsonis (waarschijnlijk) veilig bij zwangeren maar moet worden vermeden door zogende moeders

• Cotrimoxazol mag niet in het derde trimester van de zwangerschap worden gebruikt bilirubinemie; het komt echter nauwelijks in de moedermelk terech