Carcinoma da mama HER2 precoce

Cancro da mama HER2 positivo - Definição

Imunohistoquímica 3+ ou 2+ confirmada por FISH

Cancro da mama HER2 positivo - Epidemiologia

15% de todos os cancros da mama, 10% HER2 + RH + I 5% HER2 + RH -

Cancro da mama HER2 positivo - metastizacao

Tendência para metastização visceral, pulmão, fígado e SNC

Trastuzumab

Classe

Alvo

Mecanismo de ação

Efeitos adversos

• Anticorpo monoclonal

• HER2 domínio 4

• Inibição da via HER2 e via MAPK - inibição da proliferação e aumento da apontoes I Citotoxicidade celular dependente de anticorpo

• Cardiotoxicidade e reações infusionais

Pertuzumab

Classe

Alvo

Mecanismo de ação

Efeitos adversos

• Anticorpo monoclonal

• HER2 domínio 2

• Bloqueio da dimerização HER2/HER3 potenciando o bloqueio da sinalização

• Diarreia, cardiotoxicidade e reações inficionais

TDM1 - Classe

Conjugado anticorpo fármáco

TDM1 - Estrutura

Trastuzumab (anticorpo monoclonal) I Emtasina (inhibitor de microtúbulos) I Ligante não clivável (— maior estabilidade e menor toxicidade)

TDM1 - DAR

3,5:1

TDM1 - Ensaios

Katherina e Emilia

TDM1 - Efeitos adversos

Trombocitopenia

Toxicidade hepática

Neuropatia periférica

Toxicidade gastrointestinal

Vantagens da neodjuvância

Avaliar a sensibilidade tumoral

Permite estratificar o prognóstico (pathologic complete response)

Guiar a seleção da terapêutica adjuvante

Indicação para neoadjuvância

T2 I T3 I T4

N+ (N1 I N2 I N3)

Intenção de guiar terapêutica adjuvante

Regimes de neoadjuvância

TCHP

neoCARHP - Endpoint

Resposta patológica completa, não inferioridade

neoCARHP - População

Ca mama HER2

Estádio II ou III

Sem tratamentos prévios

neoCARHP - Desenho

Randomização para TCHP ou THP

neoCARHP - Resultados

THP foi não inferior ao TCHP, com menos toxicidade

NOAH - Outcome

Sobrevivência livre de evento (progressão durante o tratamento, recidiva, morte, 2º tumor), como outcome secundário a resposta patológica completa

NOAH - População

Carcinoma HER2 positivo

Localmente avançado ou grandes operáveis

NOAH - Desenho

Randomização para Trastuzumab + Trastuzumab e QT

NOAH - Resultados

Ensaio positivo com melhoria da EFS e aumento da PCR para o dobre (19% versus 38%)

Neosphere - Outcome

Resposta patológica completa

Neosphere - População

Ca HER2 postivo

Localmente avançado ou operável (>2 cm)

Neosphere - Desenho

Braço 1: Docetaxel + trastuzumab

Braço 2: Docetavel + trastuzumab + pertuzumab

Braço 3: Trastuzumab + pertuzumab

Braço 4: Docetaxel + pertuzumab

Neosphere - Resultados

Duplo bloqueio aumenta significativamente a pathologic complete response

Tryphaena - Outcome

Avaliar a toxicidade cardíaca

Tryphaena - Resultados

Diminuição da toxicidade cardíaca e confirmação da elevada taxa de por

Resposta patológica completa

• Extremamente importante

• Forte correlação com a sobrevivência livre de progressão e sobrevivência global

• Na doença HER2 positiva e na doença TN é aceita como surrogate (marcador) de prognóstico individual

• Determina a terapeutica a adjuvante

Terapêutica adjuvante - Abordagem e ensaios

• Resposta patológica completa - 1 ano de trastuzumab (HERA)

• Resposta patológica completa N+ - ponderar pertuzumab em adição ao trastuzumab durante 1 ano (Aphinity)

• Na ausência de resposta patológica completa - 1 ano de TDM1 (Katherine)

Hera - Desenho

Doentes foram randomizados para trastuzumab adjuvante durante 1 anos I trastuzumab adjuvante durante 2 ano I observação

Hera - Outcome

Sobrevivência livre de doença invasiva

Hera - Resultado

Trastuzumab em adjuvância durante 1 ano reduziu o risco de recidiva.

Cumpriu 2 anos de trastuzumab nao se traduziu num aumento do benefício.

Nota: No que diz respeito à redução do tempo, os resultados são contraditório e nunca ficou demonstrada a não inferioridade

Aphinity - Introdução

Ensaio de fase II

Ensaio de registo da adição de pertuzumab ao trastuzumab em adjuvância, sendo a comparação mais direta que temos do benefício de realizar 1 ano de trastuzumab + pertuzumab versus 1 ano de trastuzumab

Aphinity - Desenho

Os doentes foram randomizados para quimioterapia adjuvante + trastuzumab + pertuzumab I quimioterapia adjuvante + trastuzumab

Aphinity - Outcome

Sobrevivência livre de doença incásica

Aphinity - Resultados + Prática

Ensaio positivo, embora com um benefício inferior ao esperado (HR = 0,8)

Doentes N0 não beneficiaram da adição de pertuzumab, doentes N+ apresentaram algum benefício ainda que sem beneficio estatisticamente significativo na sobrevivência global

Na prática, doentes N0 não beneficiam da adição de pertuzumab, doentes N+ podem ter alguma benefício pelo que deve ser ponderad

Katherine - Ensaio

Fase III

Katherine - População

1) Ca HER2

2) Precoce:

T1 I T2 I T3 I T4

N0 I N+

3) QT neoadjuvante + Trastuzumab (permitido pertuzumab=

4) Doença residual ganglionar ou malária

Katherina - Outcome

Sobrevivência livre de doença invasiva

Katheria - Desenho

Randomização para trastuzumab (SOC) versus TDM1 - 1 ano

Katherine - Resultados

Ensaio positivo

Redução do risco de recidiva de 50%

Redução do risco de morte 34%

T1aN0 (4)

Risco absoluto baixo.

Não existe evidência clara prospetiva a favor de terapêutica adjuvante.

O tratamento sistémico não está recomendado por rotina.

Poderar caso a caso : idade jovem, alto grau patológico, RH-

APT - Ensaio + População

Ensaio fase II

1) Ca mama HER2 positivo

2) RH+/RH-

3) N0

4) Tumores até 2 cm (T1b e T1c, alguns T1a e T2 até 2 cm)

APT trial - Desenho

12 ciclos de paclitaxel semanal (80 mg/m2) associado a trastuzumab - depois trastuzumab 1 ano

APT trial - Outcome

Sobrevivência livre de doença invasiva

APT trial - resultados

Resultados aos 10 anos, sobrevivência livre de doença invasiva de 94% e sobrevivência global 98%

Tumores HER2+/RH+ (3)

Menor taxas de pCR

Maior risco de recidiva tardia

Hormonoterapia - após o fim da QT + concomitância com tx antiHER2 + duração de 5 anos (estender até aos 10 anos)

Destiny Breast 05

• Fase III

• População

• Desenho

• Outcome

• Resultados

Adjuvância perante resposta patológica não completa

Fase - Ensaio de fase III

População

• Ca HER2

• Doença residual

• Tumores inoperaváveis T4 N0-N3 I T1-T3 N2-N3

• Tumores operáveis T1-T3 N0-N3 doença axilar

Sobrevivência livre de doença invasiva

Redução do risco em 50%