Quimioterápicos y Antibacterianos en Medicina Veterinaria

Flashcards de vocabulario técnico sobre farmacología de quimioterápicos y antibacterianos inhibidores de la pared celular según las notas de clase de la Universidad de Zaragoza.

Clasificación de los Antibacterianos: origen, efecto antibac, espectro d accion, mecanismo de accion

• Por su origen: Biológicos (antibióticos verdaderos como la penicilina), sintéticos (como las nitrosamidas) y semisintéticos (la mayoría).

• Por su efecto antibacteriano:

  • Bacteriostáticos: Inhiben el crecimiento (ej. tetraciclinas, sulfamidas).

  • Bactericidas: Destruyen la bacteria (ej. aminoglucósidos, inhibidores de la pared, alteradores de ácidos nucleicos o membrana). Pueden ser:

    • Dependientes del tiempo: Lo importante es mantener la dosis por encima de la Concentración Mínima Inhibitoria (CMI) el mayor tiempo posible.

    • Dependientes de la concentración: No requieren mantener continuamente la dosis > CMI; presentan efecto post-antibiótico.

• Por su espectro de acción: Amplio espectro (tetraciclinas), espectro intermedio (aminoglucósidos) y espectro reducido (glucopéptidos).

• Por su mecanismo de acción: Inhibidores de la pared, inhibidores de la síntesis de proteínas, inhibidores de ácidos nucleicos, alteradores de la membrana y del metabolismo intermediario.

Resistencias a los Antibacterianos

• Resistencia Intrínseca: Propia de la especie o género bacteriano. Ocurre porque la bacteria carece del blanco del antibiótico o porque el fármaco no puede ingresar al interior celular.

• Resistencia Adquirida: Propia de cada cepa específica. Se debe a mutaciones génicas (aumenta la CMI de 3 a 5 veces) o a la adquisición de genes por transferencia horizontal (aumenta la CMI de 50 a 100 veces).

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  1. Mecanismos de adquisición genética: Transformación (toma de DNA/plásmidos del ambiente), Transducción (mediada por bacteriófagos) y Conjugación (transferencia directa vía "pilus").

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• Principales mecanismos bioquímicos de resistencia:

  1. Pérdida de porinas (ej. ante Carbapenems).

  2. Producción de enzimas inactivadoras como las Beta-lactamasas.

  3. Bombas de extrusión/expulsión (ej. ante Quinolonas o Cloranfenicol).

  4. Mutaciones en la diana enzimática o estructural (ej. alteración de LPS frente a Polimixinas o mutaciones ribosómicas frente a Tetraciclinas).

  5. Vías o desvíos metabólicos alternativos (ej. frente a Sulfamidas).

Pautas de lucha contra la resistencia (Uso Responsable): Administrar solo bajo supervisión veterinaria; prohibido usarlos como estimulantes del crecimiento o preventivos en animales sanos; potenciar la vacunación, la bioseguridad, la higiene y el bienestar animal.

Beta-lactámicos (β-lactámicos)

Son bactericidas en fase de crecimiento de la bacteria Son tiempo-dependientes Problema: Muchas resistencias: La más importante por enzimas β-lactamasas Modificación de las proteínas fijadoras Cambios de la permeabilidad de la membrana Efectos sinérgicos en combinación con aminoglucósidos frente a Gram-

A. Penicilinas

• Penicilinas Naturales: Tipos: Penicilina G (Sódica, Potásica, Procaína, Benzatina) de acción prolongada, administradas por vías IV, IM o SC. Penicilina V (Fenoxibencilpenicilina), resistente al ácido, vía oral.

• Penicilinas Semisintéticas:

B. Inhibidores de Beta-lactamasas (Ácido Clavulánico)

C. Cefalosporinas

D. Monobactames (Aztreonam)

E. Carbapenemes (Meropenem, Doripenem, Imipenem)

A. Penicilinas

• Penicilinas Naturales:

• Tipos: Penicilina G (Sódica, Potásica, Procaína, Benzatina) de acción prolongada, administradas por vías IV, IM o SC. Penicilina V (Fenoxibencilpenicilina), resistente al ácido, vía oral.

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• Penicilina G (Bencilpenicilina): Espectro reducido (Gram+); se absorbe rápido por IM/SC. No administrar vía oral en monogástricos (se destruye en estómago) ni en rumiantes (destruye la microbiota ruminal). El 90% se elimina sin metabolizar por la orina (secreción activa), lo que explica su vida media corta, aunque parte se elimina por la leche.

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• Ventajas: Activa en presencia de pus y detritos, bactericida y con amplio margen de seguridad.

• Penicilinas Semisintéticas:

  • Resistentes a β-lactamasas (Antiestafilocócicas): Cloxacilina, Meticilina.

  • De Amplio Espectro (Aminopenicilinas): Ampicilina y Amoxicilina.

  • Antipseudomonas: Carboxipenicilinas (Carbenicilina, Ticarcilina) y Ureidopenicilinas (Piperacilina).

• Efectos Adversos: Reacciones de hipersensibilidad y alteraciones de la flora gastrointestinal (riesgo de superinfección).

• Aplicaciones Clínicas: Bencilpenicilina (pasteurelosis, heridas, mastitis por estreptococos/estafilococos); Cloxacilina (mastitis bovina); Ampicilina/Amoxicilina (infecciones urinarias, entéricas, respiratorias y de piel; frecuentemente asociadas a Ácido Clavulánico).

B. Inhibidores de Beta-lactamasas (Ácido Clavulánico)

Tiene una estructura similar a las penicilinas pero con actividad antibacteriana muy débil. Su valor radica en que inhibe irreversiblemente las β-lactamasas, logrando un potente efecto sinérgico al asociarse con Amoxicilina. Se excreta por filtración glomerular.

C. Cefalosporinas

• 1ª Generación: Cefalexina, Cefadroxilo, Cefapirina. Activas principalmente contra Gram+ y estafilococos productores de β-lactamasas.

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• 2ª Generación: Cefuroxima.

• 3ª Generación: Ceftiofur, Cefovecina. Mayor actividad frente a Gram-.

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• 4ª Generación: Cefquinoma. Espectro ampliado frente a Pseudomonas y Gram- resistentes.

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• Farmacocinética: Mala absorción oral (excepto Cefalexina y Cefadroxilo). Amplia distribución pero no atraviesan la barrera hematoencefálica (BHE), ni siquiera con inflamación. Eliminación renal sin metabolizar.

Indicaciones: Son de segunda elección. Indicadas en neumonías, infecciones urinarias, piodermitis, artritis, heridas contaminadas y mastitis/metritis sépticas resistentes.

D. Monobactames (Aztreonam)

• Espectro: Similar a aminoglucósidos pero menos tóxico; muy activo frente a Gram- (incluida Pseudomonas) productores de β-lactamasas. Inactivo frente a Gram+ y anaerobios. Funciona bien en pH ácido y en presencia de pus.

Uso veterinario: No establecido actualmente.

E. Carbapenemes (Meropenem, Doripenem, Imipenem)

• Espectro: Muy amplio (Gram+ y Gram-, aerobios y anaerobios, incluyendo Pseudomonas resistentes).

• Características: Potente inhibidor de β-lactamasas, penetra muy bien en tejidos y atraviesa la BHE. Útil en pacientes inmunocomprometidos. Puede causar hipersensibilidad y neurotoxicidad.

• Uso veterinario: No establecido actualmente.

2. No Beta-lactámicos Inhibidores de la Pared

A. Glucopéptidos (Vancomicina)

B. Bacitracina

A. Glucopéptidos (Vancomicina)

• Mecanismo: Acción dual (inhibe la síntesis de la pared y afecta a la función de la membrana plasmática). Es bactericida.

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• Espectro: Exclusivo Gram+, útil contra cepas multirresistentes productoras de β-lactamasas.

• Farmacocinética: No se absorbe por vía oral. Buena distribución, atraviesa la BHE si hay inflamación. Eliminación por filtración glomerular.

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• Toxicidad: Alta (tromboflebitis, nefrotoxicidad, ototoxicidad permanente e hipersensibilidad).

• Uso veterinario: No establecido actualmente.

B. Bacitracina

• Estructura y Espectro: Estructura peptídica con espectro similar a la Bencilpenicilina (Gram+).

• Toxicidad: Provoca efectos tóxicos muy graves a nivel renal.

• Aplicación: Debido a su nefrotoxicidad, SÓLO SE PERMITE PARA USO TÓPICO.

1. AMINOGLUCÓSIDOS (Subunidad 30S)

Fármacos: Estreptomicina, Neomicina, Gentamicina, Amikacina.

• Estructura: Aminocúcares unidos por enlaces glucosídicos a un anillo de aminociclitol.

• Efecto: Bactericidas rápidos, dependientes de la concentración. Presentan Efecto Post-Antibiótico (EPA).

• Mecanismo: Unión irreversible a la subunidad 30S. Provocan lectura errónea del código genético y bloquean la translocación del peptidil-ARNt.

• Requisito de entrada: Sistema de transporte dependiente de energía y oxígeno (por ello son inactivos en anaerobiosis o pH ácido).

Aminoglucósidos: Espectro, Resistencias y Farmacocinética

Espectro: Muy activos frente a Gram-negativos aerobios (Enterobacteriaceae: E. coli, Klebsiella, Proteus, Salmonella; y Pseudomonas aeruginosa). Algunos Staphylococcus. Inactivos frente a anaerobios y Streptococcus.

• Resistencias: Plásmidos que codifican enzimas modificadoras (acetiltransferasas, fosfotransferasas, nucleidiltransferasas). También por mutación ribosomal o alteración del transporte de $O_2$.

• Absorción: Hidrófilos y polares. Absorción oral nula (<1%). Buena absorción IM y SC.

• Distribución: Limitada al espacio extracelular. Baja unión a proteínas. No atraviesan BHE ni barrera ocular. Se acumulan en corteza renal y endo/perilinfa.

• Eliminación: Excreción renal por filtración glomerular en forma activa. Vida media de 2-3 horas.

Aminoglucósidos: Reacciones Adversas (RAMs) e Indicaciones Clínicas

RAMs: * Nefrotoxicidad: Necrosis tubular aguda (reversible). Se potencia con deshidratación o diuréticos.

• Ototoxicidad: Daño coclear (sordera irreversible) o vestibular (ataxia y pérdida de equilibrio).

• Bloqueo Neuromuscular: Inhibe la liberación de acetilcolina (parálisis respiratoria; se revierte con gluconato de calcio o neostigmina).

• Indicaciones: Infecciones graves por Gram-negativos (septicemias, urinarias complejas, neumonías, peritonitis). La Neomicina se limita a uso tópico u oral (acción local en diarreas o pre-cirugía).

Tetraciclinas: Fármacos, Estructura, Efecto y Mecanismo

Fármacos: Oxitetraciclina, Clortetraciclina, Tetraciclina, Doxiciclina (2ª generación, más liposoluble).

• Estructura: Núcleo tetracíclico lineal de 4 anillos fusionados.

• Efecto: Bacteriostáticos.

• Mecanismo: Unión reversible a la subunidad 30S. Bloquean el acceso del aminoacil-ARNt al punto receptor (sitio A), impidiendo la adición de aminoácidos.

Tetraciclinas: Espectro de Actividad y Mecanismos de Resistencia

Espectro: Amplio espectro. Gram-positivos y Gram-negativos (aerobios y anaerobios). Muy eficaces contra patógenos intracelulares y atípicos: Mycoplasma, Rickettsia, Chlamydia, Anaplasma, Ehrlichia y algunos protozoos.

• Resistencias: Muy frecuentes por uso masivo. Mecanismos: Bombas de eflujo activo (extrusión), proteínas de protección ribosomal (impiden la unión del fármaco al blanco) e inactivación enzimática. Resistencia cruzada casi completa en el grupo

Tetraciclinas: Farmacocinética, RAMs y Alertas de Examen

Absorción: Variable por vía oral. Interferencia con cationes polivalentes ($Ca^{2+}, Mg^{2+}, Al^{3+}, Fe^{2+}$) formando quelatos insolubles. La Doxiciclina se absorbe mejor (90-100%) y le afecta menos el calcio.

• Distribución: Amplia. La Doxiciclina penetra excelentemente en ojo, próstata, SNC y bronquios. Tienen alta afinidad por el tejido óseo y dental.

• Eliminación: Filtración glomerular y biliar (circulación enterohepática). La Doxiciclina se elimina por heces como quelato inactivo (segura en insuficiencia renal).

• RAMs: * Tinción amarillenta/marrón de dientes e hipoplasia del esmalte (no dar en gestantes ni animales jóvenes). Retraso óseo.

  • Alteración de la microflora ("colitis por tetraciclinas" mortal en caballos y herbívoros por vía oral).

  • Inyección IV rápida de Oxitetraciclina: Colapso cardíaco y muerte en vacas/caballos por secuestro de calcio iónico libre. Aplicar muy lento.

  • Fotosensibilidad.

Cloranfenicol y Florfenicol: Diferencias Químicas, Efecto, Mecanismo y Espectro

Química: El Cloranfenicol tiene un grupo nitro-benceno. El Florfenicol sustituye el grupo nitro por uno sulfometil y añade un átomo de flúor (lo que evita las resistencias bacterianas comunes).

• Efecto: Bacteriostáticos (bactericidas frente a Pasteurella e Haemophilus).

• Mecanismo: Unión reversible a la subunidad 50S. Inhiben la enzima peptidil-transferasa, impidiendo el enlace peptídico.

• Espectro: Amplio espectro (Gram+, Gram-, aerobios y anaerobios). Activos contra Mycoplasma, Chlamydia y Rickettsia. Pseudomonas aeruginosa es resistente intrínseca.

• Resistencias: Plásmidos con la enzima cloranfenicol-acetiltransferasa (CAT). El Florfenicol es inmune a la CAT, por lo que actúa frente a cepas resistentes al cloranfenicol.

Cloranfenicol vs Florfenicol: Farmacocinética y Regulación Legal Crítica

Absorción: Buena vía oral en monogástricos y prerrumiantes. Inactivados en el rumen de rumiantes adultos (usar solo vías IM/SC).

• Distribución: Muy liposolubles y no ionizados. Pasan a casi todos los tejidos: atraviesan BHE sin inflamación, líquido sinovial, humor acuoso, próstata y placenta.

• Eliminación: Metabolismo hepático (glucuronoconjugación, desacetilación y deshalogenación). Excreción renal (10-20% activo) y biliar.

• RAMs y Regulación (PREGUNTA FIJA): * Cloranfenicol: Causa anemia aplásica irreversible en humanos (efecto idiosincrásico mortal por residuos). TOTALMENTE PROHIBIDO EN ANIMALES DE ABASTO.

  • Florfenicol: No tiene el grupo nitro, no produce anemia aplásica. SÍ está permitido en animales de producción. Causa diarreas transitorias e inflamación local en la inyección IM. El rey en el Síndrome Respiratorio Bovino (SRB) (Pasteurella, Mannheimia, Histophilus somni).

Lincosamidas (Lincomicina, Clindamicina): Mecanismo, Espectro y Antagonismo

Estructura: Monoglucósidos con un aminoácido como cadena lateral.

• Efecto: Bacteriostáticos.

• Mecanismo: Unión a la subunidad 50S, inhibiendo las fases iniciales. Antagonismo: Comparten sitio de unión con macrólidos y cloranfenicol. No asociar entre sí.

• Espectro: Muy activos frente a Gram-positivos (Staphylococcus, Streptococcus) y Anaerobios (Bacteroides, Fusobacterium, Clostridium, excepto C. difficile). También Mycoplasma. La Clindamicina es activa frente a Toxoplasma gondii. Inactivos contra la mayoría de Gram-negativos aerobios.

• Resistencias: Mutación cromosómica o metilación ribosomal de la 50S (resistencia MLSb, cruzada con macrólidos).

Lincosamidas: Farmacocinética y Contraindicación Absoluta en Herbívoros

Absorción: Buena vía oral en monogástricos (disminuye con alimento). La Clindamicina se absorbe mejor.

• Distribución: Amplia. Concentraciones tisulares mayores que las plasmáticas (atrapamiento iónico en pH bajo). La Clindamicina se retiene y acumula masivamente en hueso. Pasa placenta. No óptima en SNC sin inflamación.

• Eliminación: Metabolismo hepático. Excreción biliar muy importante (heces) y 10% en orina.

• ¡ALERTA MORTAL!: Prohibido vía oral en herbívoros (caballos, conejos, cobayas, hámsteres, rumiantes adultos). La excreción biliar destruye la flora normal y provoca sobremultiplicación de Clostridium difficile, causando una enterocolitis pseudomembranosa hemorrágica mortal.

• Indicaciones: Perros y gatos: piodermitis profundas, infecciones bucales, heridas por mordedura, osteomielitis y toxoplasmosis.

Macrólidos: Fármacos, Mecanismo y Espectro de Actividad

Fármacos: Clásicos: Eritromicina, Tilosina. Modernos: Tilmicosina, Tulatromicina, Gamitromicina, Tildipirosina.

• Estructura: Anillo lactónico macrocíclico (14-16 carbonos) unido a azúcares aminados.

• Efecto: Bacteriostáticos (bactericidas a dosis altas o frente a cepas muy sensibles).

• Mecanismo: Unión reversible a la subunidad 50S (ARN ribosomal 23S). Bloquean la translocación del peptidil-ARNt del sitio A al sitio P.

• Espectro: Predominio Gram-positivos (Staphylococcus, Streptococcus, Corynebacterium). Eficacia variable en Gram-negativos exigentes (Pasteurella, Mannheimia). Muy activos contra Mycoplasma (Tilosina). Los modernos están optimizados para el Síndrome Respiratorio Bovino/Porcino.

• Resistencias: Metilación del ARN ribosomal 23S (gen erm), impide la fijación. Provoca resistencia cruzada completa MLSb (con lincosamidas). También bombas de eflujo.

Macrólidos: Farmacocinética Avanzada y Alerta Cardiovascular Extrema

Absorción: Eritromicina es ácido-sensible. Los modernos se absorben rápido y por completo vía SC e IM.

• Distribución: Espectacular distribución tisular. Son bases débiles: sufren atrapamiento iónico intracelular. Niveles en tejidos de 10 a 100 veces mayores que en plasma. Se acumulan en macrófagos alveolares y tejido pulmonar. La Tulatromicina dura más de 14 días en pulmón con una sola dosis.

• Eliminación: Metabolismo hepático y excreción biliar (heces). Mínimo en orina.

• ¡ALERTA CARDÍACA MORTAL (TILMICOSINA)!: Produce depresión del miocardio, taquicardia y altera canales de $Ca^{2+}$. PROHIBIDA VÍA IV EN VACAS (muerte inmediata). PROHIBIDA EN CABALLOS.

• Riesgo Laboral: La autoinyección accidental en humanos puede ser letal. Requiere atención médica urgente (compuestos adrenérgicos contraindicados). Diarreas mortales en caballos por vía oral. Hipertermia en potros con eritromicina si hace calor.

Sulfamidas: Mecanismo de Acción, Espectro y Farmacocinética

Fármacos: Sulfadiazina, Sulfametoxazol, Sulfasalazina, Sulfadimidina.

• Efecto: Bacteriostáticos de amplio espectro (solas).

• Mecanismo: Análogos estructurales del PABA. Inhibidores competitivos de la enzima Dihidropteroato Sintetasa. Bloquean el primer paso de la síntesis de Ácido Fólico bacteriano (necesario para sintetizar purinas, pirimidinas y ADN).

• Espectro: Amplio espectro. Gram+ y Gram- aerobios. Nocardia, Chlamydia y protozoos (Coccidios, Isospora). Inactivos contra Pseudomonas aeruginosa y anaerobios.

• Resistencias: Plásmidos. Mecanismo: Alteración de la enzima (pierde afinidad) o sobreproducción masiva de PABA (desplaza al fármaco).

• Farmacocinética: Sistémicas se absorben bien por vía oral en monogástricos. La Sulfasalazina es de acción local (no se absorbe, se escinde en el colon liberando un antiinflamatorio). Atraviesan la BHE, próstata y placenta. Se metabolizan en hígado por acetilación (los perros apenas acetilan). Los metabolitos acetilados son poco solubles.

Sulfamidas: RAMs (Cristaluria), Trimetoprima y el Límite del Pus

RAMs de las Sulfamidas: * Cristaluria: Los metabolitos acetilados precipitan en los túbulos renales en forma de cristales en orinas de pH ácido o deshidratación (provoca hematuria, obstrucción y cólico). Prevención: dar mucha agua y alcalinizar orina.

• Queratoconjuntivitis Seca (QCS o Ojo Seco): Tóxico directo en glándulas lagrimales en perros.

• Poliartritis e hipersensibilidad (típico en raza Doberman). Hemorrogias en cachorros/aves (interfiere con Vit K).

• La Sulfasalazina se indica para la Colitis Idiopática Canina.

• Trimetoprima (Diaminopirimidina): Inhibidor de la enzima Dihidrofolato Reductasa (bloquea el paso posterior de la vía). Rumiantes la metabolizan muy rápido (vida media muy corta).

• Sulfamidas Potenciadas (Sulfa + Trimetoprima): Bloqueo secuencial doble. Pasan a ser BACTERICIDAS y reducen resistencias.

• ¡LÍMITE CLÍNICO CRÍTICO!: La combinación pierde eficacia ante PUS, detritos o tejido necrótico. El tejido destruido libera timidina y purinas exógenas que la bacteria absorbe directamente del medio, saltándose el bloqueo del ácido fólico.