Fractuurpreventie: vitamine D, calcium, bisfosfanaat

Osteoporose

= het gevolg van een verstoord balans tussen afbraak en aanmaak van bot  botontkalking waarbij de botmineraaldichtheid afneemt en de kans op fracturen toeneemt.

Oorzaken:

• Onvoldoende lichaamsbeweging

• Te weinig calcium in voeding

• Onvoldoende buitenlicht

• Hormonale veranderingen bij vrouwen in de overgang

Risicofactoren fractuur

• Vrouwelijk geslacht

• Eerdere fracturen

• Hogere leeftijd

• Lagere BMD

• Lage BMI

• Langdurig systemisch glucocorticoïdgebruik

• Roken

• Alcoholgebruik

• Lage SES

• Positieve familieanamnese voor heupfracturen

• Suboptimale behandeling bij ernstige aandoeningen met verhoogd fractuurrisico

• Valrisico

• Immobiliteit

Secundaire osteoporose

= osteoporose die het gevolg is van een ziekte (bijvoorbeeld hyperthyreoïdie), vitamine D-deficiëntie of medicatie die aanleiding geeft tot afname van de botmineraaldichtheid.

Osteomalacie

= vorm van secundaire osteoporose, met als hoofdoorzaak verminderde absorptie van calcium uit voedsel ten gevolge van ernstig vitamine D-tekort.

Verschillende risicogroepen fracturen

• Risicogroep 1: patiënten ≥ 50 jaar met een (wervel)fractuur < 2 jaar geleden

• Risicogroep 2: patiënten ≥ 40 jaar met ≥ 4 stootkuren per jaar of systemisch gebruik van glucocorticoïden ≥ 3 maanden

• Risicogroep 3: patiënten ≥ 60 jaar met vragen/risicofactoren voor een fractuur

Vanaf wanneer is er sprake van osteoporose bij de DXA en VFA?

DXA:

• T-score ≤ –2,5

VFA:

• Graad 2 wervelfractuur (matig): hoogteverlies 25-39% → vanaf hier sprake van een wervelfractuur

Medicatie fractuurpreventie en hun werkingsmechanismen

Botafbraak remmende medicatie:

• Bisfofonaten: alendroninezuur en risedroninezuur oraal, zoledroninezuur intraveneus

  • Deze middelen blijven in de botmatrix totdat de botremodellering plaatsvindt. Botresorptie door de osteoclasten veroorzaakt lokale verzuring → bisfosfonaat vrijkomen → opname in osteoclasten → induceren apoptose van osteoclasten.

• Denosumab: subcutaan

  • Monoklonaal antilichaam en bindt aan RANKL → wegvangen van RANKL en daarmee kan het niet meer aan RANK-receptor binden → minder vorming, activatie en overleving van osteoclasten.

Indicatie voor medicamenteuze behandeling voor fractuurpreventie op basis van de DXA/VFA-uitslagen:

Indicatie voor vitamine D-suppletie

• Bij < 30 nmol/L in combinatie met klachten passend bij osteomalacie (zoals bot- en gewrichtspijn, spierzwakte, stijfheid, moeite met lopen of problemen met het gebit): overleg met de internist of er sprake kan zijn van osteomalacie.

• Bij < 30 nmol/L zonder klachten passend bij osteomalacie en met een normaal calcium (gecorrigeerd voor albumine): geef dagelijks 800 IE vitamine D3 en start pas na 6 weken medicatie voor fractuurpreventie. Controle van de vitamine D-spiegel is niet nodig.

• Bij < 30 nmol/L in combinatie met een verlaagd calcium (gecorrigeerd voor albumine): verwijs naar de tweede lijn voor verder onderzoek naar osteomalacie. Start geen medicatie voor fractuurpreventie.

Niet-medicamenteuze behandeling

Bij verhoogd valrisico:

• Bespreek het valrisico en specificeer risicofactoren voor vallen: visusstoornissen, medicatiegebruik, kracht- en balansstoornissen.

• Leg de relatie uit tussen vallen, moeite met bewegen, lopen of balans en alcoholgebruik

Voorlichting en advies:

• Adviseer gezonde voeding met voldoende bouwstoffen voor de botaanmaak zoals calciuminname van 1000-1100 mg/dag circa 4 EH zuivel of 20 gram kaas.

• Adviseer geen alcohol te drinken of maximaal 1 glas per dag en adviseer te stoppen met roken.

• Adviseer ≥ 2,5 uur per week te bewegen en regelmatig naar buiten te gaan met blootstelling van de huid aan buitenlicht (15-30 minuten).

  • Maatregels op maat zoals balans- en krachttraining.

• Ga na of valrisico verhogende medicatie gestopt, aangepast of vervangen kan worden

• Adviseer alle patiënten met een indicatie voor medicamenteuze fractuurpreventie vitamine D3-suppletie, zie tabel medicamenteuze fractuurpreventie bij risicogroep 1 en 3, en ook 2

Medicamenteuze behandeling: voordelen en nadelen

• Voordelen: Minder kans op fracturen en daarmee gepaard gaande invaliditeit

• Nadelen:

  • Jarenlang gebruik

  • Voorzorgsmaatregelen bij inname van bisfosfonaten (1x per week, nuchter zijn, halfuur rechtop blijven)

  • Vaak voorkomende bijwerkingen zoals maagdarmklachten of musculosskeletale pijn en zeldzame maar ernstige bijwerkingen zoals kaaknecrose (voorzorgsmaatregelen nodig met betrekking tot het gebit en spontane femurfracturen. 

Medicamenteuze behandeling vitamine D

• Stap 1: bij indicatie voor medicamenteuze behandeling voor fractuurpreventie colecalciferol 1 dd 800 IE

  • Bij een spiegel < 30 nmol/L met normaal calcium en geen klachten → eerst colecalciferol 800 IE/dag gedurende 6 weken en daarna starten met medicatie voor fractuurpreventie (bisfosfonaat)

  • Bij gelijktijdig gebruik van calcium kan een combinatiepreparaart gebruikt worden.

Medicamenteuze behandeling calcium

• Stap 1: Gebruik calciumcarbonaat als voldoende inname van de voeding niet haalbaar is.

  • 1000 mg/dag bij inname < 2 zuivelproducten

  • 500 mg/dag bij 2-3 zuivelproducten

  • Let op! Bij kwetsbare ouderen maximaal 500 mg/dag

  • Bij gelijktijdig gebruik van calcium kan een combinatiepreparaart gebruikt worden.

Medicamenteuze behandeling bisfosfonaten

• Stap 1a: Bisfosfonaat alendroninezuur oraal 70 mg per week of risedroninezuur oraal 35 mg per week.

  • Let op! ’s Ochtends nuchter innemen met groot glas water, daarna 30 minuten rechtop en nuchter blijven → controleer of de patiënt de instructies heeft begrepen.

  • Let op! Bij lage vitamine D3-spiegel (< 30 nmol/L): start pas bisfosfonaten na 6 weken vitamine D-suppletie.

• Stap 1b: bij aanhoudende klachten vervang orale bisfosfonaat door alendroninezuur in drankvorm 0.7 mg/ml, 100 ml 1x per week.

• Stap 1c: bij intolerantie voor orale bisfosfonaten zoledroninezuur intraveneus.

  • Let op! Even effectief, maar griepachtig syndroom de eerste 3 dagen na toediening.

• Stap 2: bij eGFR < 30, leeftijd ≥  75 jaar of beperkte levensverwachting: facultatief denosumab 60 mg subcutaan 2x per jaar 1 ml.

  • Let op! Versnelde botontkalking bij stoppen en verhoogde kans op wervelfracturen en dus niet onderbreken van gebruik.

  • Verwijs overige patiënten naar de 2^e lijn, omdat bij het stoppen van de behandeling met denosumab nabehandeling met een bisfosfonaat, vaak zoledroninezuur intraveneus nodig is.

Controle bisfosfonaten

• Eerste controle na 3 maanden en daarna 1x per jaar:

  • Bespreek tolerantie, therapietrouw en motivatie

  • Bespreek de inname van vitamine D en calcium

  • Controleer of het middel juist wordt ingenomen

  • Bij maagklachten bij alendroninezuur of risedroninezuur stap over naar alendroninezuur in drankvorm 70 mg 1x per week.

  • Controleer of er nieuwe fracturen en/of risicofactoren zijn: bij vermoeden controleren met VFA of röntgenonderzoek

  • Meet de lengte jaarlijks

• Na 5 jaar evalueren of als het voorgeschreven is vanwege corticosteroïdgebruik en daarmee wordt gestopt → opnieuw DXA/VFA maken.

Vervolgbeleid na 5 jaar gebruik van bisfosfonaten of bij stoppen met systemische glucocorticosteroïden

Recept voor calciumcarbonaat

Naam voorschrijver:

Adres voorschrijver:

Telefoonnummer voorschrijver:

Huidige datum

R/ Calciumcarbonaat kauwtablet 500 mg

Da/ 30 stuks

S/ 1 tablet per dag. Tablet kauwen.

Advies: suppletie staken zodra het lukt om voldoende calcium via de voeding binnen te krijgen: minimaal 4 porties zuivel.

Naam patiënt:

Geboortedatum patiënt:

Adres patiënt:

Recept voor colecalciferol

Naam voorschrijver:

Adres voorschrijver:

Telefoonnummer voorschrijver:

Huidige datum

R/ Colecalciferol 800 IE tablet

Da/ 30 stuks

S/ 1 tablet per dag met water innemen.

Advies: in principe levenslang doorzetten.

Naam patiënt:

Geboortedatum patiënt:

Adres patiënt:

Recept voor bisfosfanaten

Naam voorschrijver:

Adres voorschrijver:

Telefoonnummer voorschrijver:

Huidige datum

R/ Alendroninezuur tablet 70 mg

Da/ 12 stuks

S/ 1 maal per week 1 tablet, nuchter innemen in de ochtend met water. Daarna tenminste 30 minuten nuchter en rechtop blijven.

Advies: Na 3 maanden controleren hoe het met de behandeling en de klachten gaat. Bel bij klachten van het gebit, kaakklachten of pijn in de heupregio de huisarts.

Naam patiënt:

Geboortedatum patiënt:

Adres patiënt:

Nierinsufficiëntie calciumcarbonaat

Calciumuitscheiding in urine controleren. Zo nodig dosering verlagen of therapie onderbreken.

Contra-indicaties calciumcarbonaat

• Ernstige nierinsufficiëntie (tenzij bedoeld voor hyperfosfatemie), ernstige hypercalciurie, nefrolithiase (tenzij calciumexcretie geen bijdrage levert aan de steenvorming), langdurige immobilisatie, hypercalciëmie

Interacties calciumcarbonaat

• Hoge dosis calcium + vitamine D → meer kans op hartritmestoornis en dus calciumspiegel en ECG controleren

• Thiazide-diuretica, PTH en vitamine D verminderen renale uitscheiding calcium → meer kans op hypercalciemie

• Bruistabletten → kan absorptie van aluminium- en bismutzouten, en daarmee hun toxiciteit, toenemen

• Remt opname van medicatie:

  • Tetracycline: min. 2 uur vóór of 4–6 uur na het calciumzout innemen

  • Fluorchinolon: min. 2 uur ervóór of 2–4 uur erna

  • Bisfosfonaat: min. 1 uur ervoor

  • IJzer en zink ten minste 2 uur ervoor of erna

  • Levothyroxine: min. 2 uur ervóór of 4 uur erna.

Bijwerkingen calciumcarbonaat

• Soms: hypercalciëmie en hypercalciurie

• Zelden: oprispingen, misselijkheid, diarree, obstipatie, flatulentie

• Zeer zelden: huiduitslag, urticaria, jeuk. Melk-alkali syndroom: te hoog calcium in bloed en stofwisselingsalkalose → er ontstaat vasoconstrictie van de nierbloedvaten en daling van GFR en daarmee vermindering uitscheiding van calcium door de nieren en meer verlies van water en natrium.

Zwangerschap en lactatie calciumcarbonaat

Kan gebruikt worden → maximaal 2500 mg bij deficiëntie en 950-1000 mg als profylaxe

Nierinsufficiëntie colecalciferol

• Geen aanpassing dosering nodig (> 10 ml/min) → wel calcium- en fosfaatserumspiegels controleren; calcificatie van weke weefsel kan optreden

Zwangerschap en lactatie colecalciferol

• Dagelijkse dosis 400 IE en maximaal 4000 IE/dag

Contra-indicaties colecacliferol

• ernstige hypercalciurie en hypercalciëmie, ernstige nierfunctiestoornis, nefrolithiase (tenzij calciumexcretie geen bijdrage levert aan de steenvorming), nefrocalcinose, pseudohypoparathyroïdie → de behoefte aan vitamine D kan verlaagd zijn en dus risico op overdosering, hypervitaminose D, voor sommige capsules: allergie voor pinda of soja

Interacties colecalciferol

• Magnesium bevattende middelen zoals antacida niet combineren met vitaminde D: kan leiden tot hypermagnesiemie

• Fenytoïne, fenobarbital, primidon, rifampicine en glucocorticosteroïden: gelijktijdig gebruik kan de werking van colecalciferol verminderen.

• Opname verminderen door: colestyramine, orlistat, paraffine(olie). Neem colecalciferol ten minste 2 uur voor of 4-6 uur na deze middelen in.

• Combinatie vit D en calcium met digoxine kan leiden tot hartritmestoornis →Thiaziden verhogen risico op hypercalciemie door verminderde renale excretie van calcium → calcium in serum regelmatig controleren

• Hooggedoseerde middelen met fosfaten kan het risico op hyperfosfatemie verhogen.

• Gelijktijdig gebruik van calcitonine of pamidroninezuur met vitamine D kan het effect van deze producten tegengaan bij de behandeling van hypercalciëmie.

Bijwerkingen colecaliferol

• Soms: hypercalciëmie, hypercalciurie

• Zelden: jeuk, huiduitslag, utricaria

Bijzonderheden met combinatiepreparaat:

• Bij nierfunctiestoornissen een ander middel kiezen of voorzichtig zijn; bij ernstig gestoorde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) wordt colecalciferol niet normaal gemetaboliseerd en moeten andere vormen van vitamine D worden gebruikt.

• Langdurig gebruik en hoge doseringen: serumcalciumspiegel, calciumuitscheiding in urine, fosfaatspiegel en de nierfunctie controleren.

• Contra-indicatie:

  • GFR < 30 ml/min

  • Kinderen < 18 jaar

  • Hypercalciëmie > 2.62 mmol/L en/of hypercalciurie

• Interacties:

  • Met digoxine kan leiden tot hartritmestoonis → controle calciumspiegel en ECG

  • Rifampicine, fenytoïne en barbituraten kunnen het effect van colecalciferol verminderen door een versneld metabolisme.

  • Antacida die aluminium bevatten, sommige diuretica (o.a. furosemide), schildklierhormonen en (systemische) corticosteroïden verminderen de calciumresorptie en kunnen de respons op colecalciferol verlagen; zo nodig de dosis verhogen.

  • Paraffine, orlistat en colestyramine kunnen de absorptie van colecalciferol verminderen, daarom zoveel mogelijk tijd laten tussen de toediening van deze middelen en colecalciferol

  • Calciumzouten verminderen bij oraal gebruik de absorptie van gelijktijdig ingenomen tetracyclinen, fluorchinolonen, fluoriden, fosfaten, ijzer, zink, strontium, bisfosfonaten, levothyroxine en estramustine → toedieningsinterval conform bijsluiter

  • Calciumantagonisten zoals verapamil hebben mogelijk verminderde effectiviteit bij toediening grote hoeveelheden calcium.

• Bijwerkingen:

  • Soms: hypercalciurie en hypercalciëmie.

    • Zelden: gastro-intestinale klachten zoals opgeblazen gevoel, dyspepsie, misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, flatulentie, obstipatie. Huiduitslag, jeuk, urticaria.

Nierinsufficiëntie alendroninezuur en risedroninezuur

• > 30 ml/min = geen dosisaanpassing

• < 30 ml/min = contra-indicatie → voorkeur DENOSUMAB

Zwangerschap en lactatie alendroninezuur en risedroninezuur

Ontraden → bisfosfonaat blijven langer in botweefsel tijdens de zwangerschap en kan uiteindelijk vrijkomen in bloedbaan waardoor ze bij de foetus komen en bij dieren is gezien dat dit de botgroei van de foetus vermindert.

Contra-indicatie alendroninezuur en risedroninezuur

• Alendroninezuur:

  • Hypocalciëmie;

  • Afwijkingen aan de oesofagus die de leging van de oesofagus kunnen vertragen, zoals strictuur of achalasie;

  • Onvermogen minstens 30 minuten rechtop te kunnen zitten of staan;

  • Verhoogd risico op aspiratie (drank).

• Risedroninezuur:

  • Hypocalciëmie

  • Ernstig verminderde nierfunctie: < 30 ml/min

Interacties alendroninezuur en risedroninezuur

• Alendroninezuur:

  • Met de inname van calciumhoudende preparaten, antacida en andere orale geneesmiddelen ten minste een half uur wachten, omdat ze de absorptie van alendroninezuur kunnen verminderen.

  • Voorzichtig met NSAID’s en andere medicatie die irritatie kunnen geven aan het maag-darmkanaal

• Risedroninezuur:

  • Gelijktijdige inname van voedsel en geneesmiddelen die meerwaardige kationen bevatten (bv. calcium, magnesium, ijzer en aluminium) verstoort de absorptie.

Bijwerkingen bisfosfonaten (alendroninezuur, risedroninezuur, denosumab)

• Osteonecrose van de kaak (zeldzaam) à vooral bij patiënten met paradontitis en een slecht gebit:

  • Gebitssanering bij aanwijzingen voor parodontitis, of geplande invasieve behandeling zoals extractie of plaatsing van implantaat

• Botpijn

• Spierpijn

• Gewrichtspijn

• Buikklachten

• Wees alert op nieuw ontstane kaakklachten of pijn in heupregio door aseptische kaaknecrose en spontane femurfracturen (spontaan).

  • Bij deze klachten moet de patiënt zich melden, maar is erg zeldzaam.

Nierinsufficiëntie denosumab

• Geen aanpassing van de dosering nodig (> 10 ml/min)

Zwangerschap en lactatie denosumab

• Ontraden + anticonceptieve maatregelen nemen gedurende gebruik en na 5 maanden stoppen → bij mens onvoldoende bekend, maar bij dieren postnatale afwijkingen in gebitsvorming en botgroei, verstoorde vorming lymfeklieren.

Contra-indicatie denosumab

• Hypocalciëmie

• Bij gevorderde maligniteiten en reusceltumor van het bot

Interacites denosumab

• Niet combineren met andere bisfosfonaten

• Combinatie met chemotherapie, angiogeneseremmers en corticosteroïden, evenals eerder gebruik van bisfosfonaten vermeerderen de kans op osteonecrose van de kaak.

• Tegelijk glucocorticoïden → hogere kans hypocalciëmie.

Stoppen met bisfosfosfanaten, vitamine D en calcium

• Kan in 1x

• Stoppen met bisfosfonaat bij:

  • Geringe levensverwachting

  • Volledige bedlegerigheid

  • Achteruitgang van de nierfunctie - < 30 ml/min

• Dosisverlaging of stoppen met calcium en vitamine D bij geringe resterende levensverwachting

• Stoppen met calcium bij voldoende inname voeding en/of obstipatie of gastro-intestinale bijwerkingen

• Verlaag de dosering van calcium tot maximaal 500 mg.

Stoppen met denosumab

• Voor patiënten < 75 jaar die denosumab gebruiken:

  • Na 3 jaar DXA/VFA laten maken → maximaal 10 jaar gebruiken

Stoppen bij:

• T-score heup en wervelkolom > -2.5 + geen nieuwe wervelfracturen