Wykład 2 - immunologia

Odporność – funkcje nabłonków

• bariera fiz

• zabicie pategen przez lokalnie prod antybiotyki peptydowe i lekocyty nabłonkowe

odporność wrodzona

Jedna komórka może rozpoznać wiele różnych patogenów

ma wiele typów rec PRR dla różnych antygenów

najszybsza

Objawy zapalenia

• Lokalne ocieplenie tkanki (Zwiększony napływ krwi połączony z wypełnianiem się sieci kapilar)

• Zaczerwienienie (Efekt wypełnienia kapilar i zwolnionego odpływu krwi)

• Opuchlizna (Skutek wysięku białek osocza)

• Ból (stymulacja lokalnych zakończeń nerwowych przez mediatory zapalenia (bradykinina, prostaglandyny))

• Utrata funkcji

Adaptacyjna rola bólu

 zachowania rekuperacyjne (ochrona miejsca zranienia)

 ograniczenie ruchliwości

 oszczędności energetyczne

Hiperalgezja

(przeczulica) - odczuwanie bólu nieproporcjonalne do bodźca – zaangażowanie

PGE2

Allodynia

bodziec neutralny (delikatny dotyk) staje się bodźcem bólowym

Ostry stan zapalny – powinien trwać od do

tygodnia do 10 dni

Ból zapalny

 obniżenie progu pobudliwości nocyceptorów

 sumowanie przestrzenne i czasowe bodźców

 aktywacja „śpiących” nocyceptorów

 NADWRAŻLIWOŚĆ NA BODŹCE MECHANICZNE I TERMICZNE

Etapy odpowiedzi wrodzonej:

1. rozpoznanie patogenu

2. reakcja naczyniowa

3. aktywacja i migracja leukocytów

4. eliminacja patogenu

5. wyciszenie reakcji

co rozpoznają receptory PRR

PAMP- Wzorce molekularne zwiazane z patogen– struktury w obrębie patogenu, które są dla niego charakterystyczne

Cechy wspólne i niezbędne do

„funkcjonowania” jako PAMP:

• niezbędne do przeżycia drobnoustrojów

• niezmienne ewolucyjne, konserwatywne

• typowe dla dużych grup drobnoustrojów

• nie występują w kom gospodarza

Powierzchniowe PAMP

bakterie: peptydoglikany ściany kom

Gram- : lipolisacharyd (LPS)

Gram+ : kwasy tejchojowe (LTA)

Grzyby:zymosan

Wewnątrzkomórkowe PAMP

wirusy: dwuniciowe RNA (dsRNA)

Bakterie: wyspy CpG = niemetylowane sekwencje DNA

DAMP

sygnały zagrożenia (danger associated molecular pattern)

• Białka szoku cieplnego (Hsp)

• Białko wysokiej mobilności B1 (HMGB1) S100

• Cz. uwalniane przez kom w czasie stresu (uszkodzenia, w wyniku nekrozy, oksydacyjnego)

wydzielane rec PRR mają charakter

opsonin- opłaszczają PAMP

• kolektyny (b. wiążące mannozę, b A i D sulfaktantu; jak tulipan)

• pentraksyny (b C-reaktywne, pentraksyna 3)

• inne (b wiążące peptydogikan)

CLR

receptory lektynowe(np. receptor dla mannozy, dektyna 1)

mają domenę CDR rozpoznającą węglowodany (najważniejszy -> β-glukan),

Różnica między Toll rec muszek, a kręgowców

• u kręgowców mogą bezpośrednio rozpoznawać PAMPy na patogenach,

• u muszek – receptor Toll nie wiąże bezpośrednio PAMP

  • PAMPy aktywują u nich kaskadę proteaz serynowych, które są odpowiedzialne za przycinanie białka pro-Spatzle do Spatzle, dopiero Spatzle jest rozpoznawane przez TLR i urucham r odpornościową

Wewnątrzkomórkowe TLR nie występują wolno – zawsze _____. TRL na błonie komórkowej: domena ___ skierowana _____ kom, a u TLR związanych z _____, domena ta jest skierowana ____.

związane endosomalnie

LRR

na zewnątrz kom

błoną endosomu

do wnętrza (endosomu)

LRR

zewnątrzkomórkowa domena komórkowa bogata w leucynę

Receptory uczestniczące w fagocytozie

• receptory lektynowe (np. receptor dla mannozy, dektyna 1)- CLR

• zmiatacze (np. MARCO, CD36)- Rozpoznają głównie lipoproteiny,

  pomagają rozpoznać LPS i kwas tejchojowy

• Integryny (np. TERM, CD200R)

Receptory aktywujące komórki

• TLR (Toll-like receptors: TLR1-13)

• NLR (NOD1 i 2, NALP 1-14)

• RLR (helikazy RIG-I, MDA5)

• Cytozolowe sensory DNA (AIM2) – rozpoznają obce DNA

szlak odpowiedzi na PAMP

1. rozpoznanie PAMP przez PRR

2. Transduksja sygnału wewkom → NFkB

3. ekspresja genów kodujących cytokiny, chemokiny, cz. adhezyjne, kostymulujące, czynniki wazoaktywne

4. wydzielanie wyprod mediatorów (np. cytokin, chemokin)

5. cytokiny mogą wymagać dalszej aktywacji (np. usunięcie frag pro: proIL1B→ IL1B)

NFkB:

kompels białkowy działający jako czynnik transkrypcyjny (genów kodujących białka

pro-zapalne (np. cytokiny, cząsteczki adhezyjne))

INFLAMASOM

cytoplazmatyczny kompleks białkowy aktywujący kaspazę-1 (która powoduje potranslacyją modyfikację interleukin: IL-1β, IL-18, IL-33(usuwa fragment pro-aktywując je)), aktywowany przez PAMP i DAMP

kompleks inflamasomu

NLR(2 domeny:PYD,NACHT)+ASC(białko adaptorowe, PYD,CARD)+kaspaza 1(CARD,p20/p10)

podobne domeny łączą się ze sobą- powstaje duży kompleks

Budowa NLR- NOD like receptors, domeny:

• CARD- efektorowa, odp za aktywacje kom (PYRYNA,BIR)

• NACHT-odp za oligomeryzacje

• LRR- wiąże PAMP

Pyroptoza

• śmierć w wyniku nadmiernej r prozapalnej

• tworzenie się porów w błonie, puchnięcie i pęknięcie kom

• wydzielenie czynników zapalnych z wnętrza kom → dalsze pobudzenie r zapalnej

• Inflamasom: Kaspaza-1 aktywuje białko gasderminę D, która tworzy pory w błonie

choroby autoimmunologiczne

• zaburzenia f odp wrodzonej

• zmieniona bud i czynność białek inflamasomu, NLR

• nawracające stany zapalne (bez zakażenia org)

Śródziemnomorska gorączka rodzinna

mutacja genu MEFV kodującego pyrynę

(dochodzi do nadmiernej aktywacji inflamasomu i

nadmiernej inaktywacji interleukiny)

Reakcja naczyniowa

1. mastocyty po rozpoznaniu PAMP degranulują (uwalniana histamina, heparyna, leukotrieny cysteionowe, prostaglandyna)

2. to wazodylatatory- wpływają na śródbłonek, powodują poszerzenie naczynia, zmienią tempo przepływu krwi, zwiększą przepuszczalność naczynia

3. zwiększenie przepuszczalności – białka osocza ulegną wynaczynieniu np. duże ilości

   albuminy, składniki dopełniacza (C3a, C4a, C5a), przeciwciała

4. – duża ilość płynu wysiękowego może rozcieńczyć toksyny bakteryjne, w płynie

   substancje pobudzająca reakcję odpornościową i pomagają w zwalczaniu patogenu