18. Jelátvitel II.: Receptor tirozinkinázok. A Ras/MAPK, PI3K/Akt és PLC/CaMK útvonalak

receptor tirozinkináz

A saját enzimaktivitással rendelkező sejtfelszíni receptorok alcsoportja. Ide tartozik pl. az EGF receptor, PDGF receptor, és az inzulin receptor Általában dimer vagy oligomer formában aktiválható. A dimerizációs partnerek tirozin oldalláncokon foszforilálják egymást (transzfoszforiláció). Az így kialakult foszfotirozin oldalláncokat SH2, vagy PTB doménnel felismerő fehérjék továbbítják a jelet a sejtbe. Ezek lehetnek adapter fehérjék, pl. a Grb2 mely a SOS guanin nukleotid cserélő fehérjét aktiválja, vagy enzimek, pl. a foszfolipáz C, a PI3K, vagy a receptor jelátvitelében negatív visszacsatolást végző fosztoriozin foszfatáz

EGF receptor

A saját enzimaktivitással rendelkező sejtfelszíni receptorok közül a receptor tirozinkinázok családjába tartozik. Az epidermális növekedési faktort (EGF) megkötő receptor aktiválódásához transzfoszforiláció, és ehhez minimálisan egy receptor dimer szükséges. Az így kialakult foszfotirozin oldalláncokat felismerő fehérjék továbbítják a jelet a sejtbe. Az EGF receptor konstans aktivációjához és /vagy overexpressziójához vezető mutációk tumorok kialakulását eredményezhetik, tehát az EGFR egy tipikus protoonkogén

ras

Egy monomer G-fehérje, mely pl. az EGF receptor jelátviteli útvonalában szerepel, mint intracelluláris kapcsolófehérje. GTP kötött formában aktív, a GTP-t GDP-vé hidrolizálva inaktiválódik. A GAP (GTPáz aktiváló fehérje) fokozza a GTP hidrolízis sebességét, míg a GEF (guanin nukleotid kicserélő faktor, pl. SOS) segíti a GDP kicserélődését GTP-re, így a fehérje aktiválódását. Fontos effektorai a MAPKKK kináz-család tagjai, melyek sejtosztódást serkentenek. Emiatt a ras fontos protoonkogén.

MAPK útvonal

A mitogén aktivált protein kináz (MAPK) útvonal az egyik legkorábban felismert, elsősorban sejtosztódást (de sejt metabolizmust is) szabályozó jelátviteli út. Központi szereplője a Ras monomer GTPáz kapcsolófehérje, mely a MAPKKK család tagjait aktiválja, ezek a MAPKK család tagjait foszforilálják, utóbbiak pedig a MAPK család tagjait. A MAPK fehérjék további kinázokat és a sejtosztódást szabályozó transzkripciós faktorokat, pl. SRF (szérum válasz faktor) és c-Jun, foszforilálnak.

inzulin receptor

A receptor tirozinkinázok családjába tartozó, heterotetramer szerkezetű, saját enzimaktivitással rendelkező sejtfelszíni receptor. Az inzulin kötődését követően auto-foszforilációval aktiválódik, és több különböző intracelluláris fehérjét is foszforilál, pl. az inzulin receptor szubsztrát 1-et (IRS1). Többek között a PI3K-Akt és a Ras-MAPK jelátviteli utakat aktiválja, melyek lehetővé teszik pl. a glükóz sejtbe való felvételét és raktározását, segítik a sejt túlélését és fehérjeszintézisét, valamint osztódását.

PI3K-Akt útvonal

A foszfatidil-inozitol-3-kináz (PI3K) foszfotirozin oldalláncokhoz SH2-doménjével kötődve aktiválódik. A membránban foszforilálja a foszfatidil-inozitol -bisz-foszfátot (PIP2), melyből PIP3 keletkezik. A PIP3 (többek között) az Akt (PKB) szerin-treonin-kinázt aktiválja, amely számos koherens sejtválaszt eredményez, pl. a sejt túlélést (anti-apoptózis), fehérje- és glikogénszintézist, proliferációt, valamint az inzulinfüggő glükózfelvételt.

foszfolipáz C útvonal

Sejtmembránhoz kötődő enzim. Egyes típusait receptor tirozinkinázok aktiválnak SH2 doménjükön keresztül. Másokat szerpentin receptorok (7-transzmembárn receptorok, GPKR) által szabályozott G-fehérjék aktiválnak. A foszfatidilinozitol-biszfoszfátot (PIP2) hasítják diacil-glicerinné (DAG) és inozitol-trifoszfáttá (IP3), amelyek másodlagos hírvivőként további jelátviteli utakat indítanak el. A DAG a membránban marad és protein kináz C-t aktivál, míg az IP3 a citoszolba diffundálva az intracelluláris Ca2+-raktárakból kalciumot szabadít fel az IP3 vezérelt Ca2+ csatornákon keresztül.

Protein kináz C

A PKC enzimek a citoplazmában található lipid-függő szerin/treonin kinázok. A sejtmembránhoz transzlokálódnak, ahol a foszfolipáz C által előállított diacilglicerol aktiválja őket. Bizonyos típusaiknak az intracelluláris kalcium koncentráció növekedése is szükséges a transzlokációhoz. Célpontjaik között vannak receptor tirozinkinázok (negatív visszacsatolás), ioncsatornák, és transzkripciós faktorok pl. CREB és STAT.

kalcium-kalmodulin függõ kináz (CaM Kináz)

A Ca2+-kalmodulin komplex által aktivált kinázok, amelyek a célfehérjék szerin-vagy treonin oldalláncait foszforilálják. Pl. miozin könnyű lánc kináz (MLCK), amely a miozin könnyű láncának foszforilálásával lehetővé teszi a simaizom összehúzódást, vagy a glikogén foszforiláz kináz (GPK) – ennek a multimer enzimfehérjének egyik alegysége a kalmodulin, és a kalcium kötéskor a glikogén foszforilázt aktiválva serkenti a glikogén bontást. A CaM kinázok a transzkripció szabályozásában is részt vesznek, pl. a CREB transzkripciós faktor foszforilációjával.

Nitrogén monoxid (NO) mint hírvivő

A NO-t a Ca-calmodulin által aktivált NO szintáz állítja elő argininből. A környező sejtekbe gyorsan diffundál, és hamar lebomlik. A guanilát ciklázt aktiválja, mely a proteinkináz G-t (PKG) aktiváló cGMP-t termel. A PKG egyik szubsztrátja az IP3R kalcium csatorna, ennek foszforilációja gátolja a kalcium felszabadulást, és ezzel simaizom relaxációt okoz. Mivel a NO-t az ér belhártya termeli, az annak károsodása által kiváltott NO hiány és következményes érgörcs gyógyszeres NO forrással (pl. nitroglicerin) csökkenthető. Az idegrendszerben egyes posztszinaptikus sejtek pozitív visszacsatolás céljából termelik az NO-t.