Essais therapeutiques

dois-je mettre en route un nouveau ttt chez un patient

• question centrale de l’essai randomisé thérapeutique

  • Nécessite de faire une étude pour prouver que le ttt est efficace et applicable cliniquement

• Principe de l’essai

  • Tester si on doit mettre en route un nouveau ttt chez un patient

  • On a des données scientifiques préalables et amenées par l’article qui va donner une application pratique

  • En fonction on va avoir une preuve de changement

  • Le tt dépend de si l’étude est positive ou négative

• un détail qui joue c’est la taille de l’efficacité

  • Su la taille de l’efficacité est importantes on aura besoin de moins de patients pour montrer que le traitement est efficace et inversement

Essai négatif

• on aura rien prouvé donc on continue de se baser sur les données scientifiques d’avant

• Si l’article est négatif on ne change rien

Niveau de preuve ≠ pertinence clinique

• Niveau de preuve

  • obtenu par la qualité méthodologique de l’étude

  • Le niveau de preuve, données scientifiques c’est de la validité interne donc ce niveau de preuve est diff de la pertinence clinique

• pertinence clinique

  • Est l’applicabilité des résultats dans la vraie vie

Exemple d’essai

• Le médicament M baisse le cholestérol = résultat de l’étude

• Même si on l’a prouvé rigoureusement = niveau de preuve élevé

• L’applicabilité clinique est peu pertinente surtout si il y a des effets secondaires = pertinence clinique basse

  • Ce qui aurait pu être une bonne pertinence clinique c’est la baisse de l’incidence des événements cardio-vasculaire

Comment avoir un bon niveau de preuve et une bonne pertinence clinique

• Il faut

  • Une méthode correcte

  • Et choisir un unique critère de jugement pertinent clinique

Critère de jugement

• c’est le critère sur lequel on va dire qu’une étude est positive ou négative

Déroule d’une étude thérapeutique

• ex: on prend un médicament qui ferait diminuer le cholestérol de 3 mmol/L à 1,35 mmol/L

• Deux hypothèses

  • Le médicament M est efficace

  • Le médicament M n’est pas efficace car le cholestérol diminue spontanément au fur et à mesure du temps

• Il faut donc en

  • 1) faire une étude actuelle et prospective

    • Hypothèse 1: le médicament M baisse le cholestérol

    • Hypothèse 2: le médicament M ne baisse pa le cholestérol mais cela peut être l’évolution naturelle ou un effet placebo

  • 2) pour comprendre laquelle est bonne, on utilise un groupe contrôle qui subira l’évolution naturelle de la maladie et l’effet placebo, on voit que le med diminue plus dans un groupe que dans l’autre on se retrouve alors avec deux autres hypothèses

    • Hypothèse 1: le médicament M baisse le cholestérol mais c’est plus dur de le faire baisser chez ceux qui ont un cholestérol élevé

    • Hypothèse 2: le médicament M ne baisse pas le cholestérol

  • 3) pour régler ce problème, on faut une randomisation des patients et la on voit que la courbe ttt M diminue plus que la courbe contrôle

= on peut en conclure que le médicament M est efficace pour diminuer le cholestérol

• on a donc ici une étude prospective contrôlée randomisée qui nous donne un niveau de preuve 1 (meilleur niveau de preuve) mais attention il faut toujours interpréter les résultats de l’étude en fonction de

  • Du nombre de patients

  • De la taille de l’effet obtenu

Taille de l’effet

• taille sans rien - taille du médicament M

Différents types d’articles thérapeutiques

• Par niveau de preuves croissant

  • Articles d’expérimentation animale

  • Cas cliniques

  • Essaie piloté

  • Essai contrôle randomisé (RCT)

    • Phase III

  • Metanalyse

    • Rassemblement de plusieurs RCT pour gagner en puissance

Rappel sur les phases d’études

• phase 0: étude chez l’animal

• Phase 1: étude chez le volontaire sains

• Phase II: étude pilote chez patients malades

• Phase III: étude de grandes ampleurs chez les patients malades

Principe de l’RCT

• c’est où on veut tester si un traitement marche vraiment

  • On a deux groupes, un groupe traitement qui reçoit le nouveau traitement et un groupe qui reçoit le placebo ou traitement de référence

  • On suit les patients dans le temps, chaque patient reçoit son traitement pendant une certaine durée puis est suivi ensuite

  • Tous les patients ne seront pas inclus au même moment laissés sera étaler dans le temps en revanche chaque patient recevra la durée de traitement et d’observation prévue

    • Durée totale de l’étude > > durée de l’étude d’un seul patient

  • Le plus souvent se fait en aveugle par randomisation

• À la fin de l’étude on lève l’aveugle on stoppe l’étude et on analyse les résultats qui se fait selon le critère de jugement et on compare

• Il faut avoir prévoir avant le début tous les problèmes qui seront rencontrés pour ne rien changer en cours de route et surtout pas à la fin

• Contrairement aux études observations et rétrospective on doit tout contrôler comme les perdus de vue

Pour comprendre un article moyen mémo

• PICO

  • Patient

  • Intervention

  • Contrôle

  • Outcome

• retrouver facilement dans le titre, l’abstract, l’introduction ou les méthodes

• Sert à construire un protocole

Présentation d’un article

• Abstract à lire +++ (250 à 300 mots)

  • reprend presque toute l’étude + PICO

• Introduction

• Matériel et méthodes

  • recette de cuisine de l’étude

  • Longue

• Résultats

  • Tableau 1 important

• Discussion

  • Première phase : résultat principaux

  • Deuxième phase : biais, erreur, limite

Introduction

• on va avoir le rationnel de l’étude

  • c’est-à-dire pourquoi on pense que le traitement qu’on va tester va être efficace

• Il va poser le problème, le contexte et l’objectif

  • Montrer que le traitement est efficace

  • Par rapport à un traitement contrôle lors de la pathologie

  • Sur un critère de jugement principal

  • Dans une population précise

    • Mortalité

    • Délai de guérison

    • Taux de récidive

    • Tolérance

Matériel et méthodes

• partie extrêmement long

• Pas utile de les lire en entier sauf si une question à la toute fin

• Dans les méthodes on va

  • décrire les critères de jugement

  • Les critères d’inclusion/exclusion

  • Ou, pendant combien de temps, simple/double aveugle, comparateur

  • Plan expérimental

  • Règles éthique

  • Analyse statistiques

Critères de jugement principal (outcome)

• Il doit être unique car on ne peut montrer avec suffisamment de présomption scientifiques qu’une seule chose à la fois

• Mais on pourra avoir des critères de jugement secondaires qui resteront des hypothèses, si on veut les prouver il faudra alors refaire une étude

• Le critère du jugement principal est donc fondamental car il est nécessaire à l’état établissement du nombre de sujets

Risques

• dans une étude il y a toujours la possibilité de faire une erreur, de se tromper et on les sépare en deux grandes catégories

  • Risque alpha

  • Risque bêta

Risque alpha

• C’est le risque de première espèce

• C’est le risque de dire à tort que le traitement est efficace sur la pathologie (faux positifs)

• C’est le risque minimiser en priorité

Risque bêta

• C’est le risque de deuxième espèce

• C’est le risque de dira tort que le traitement est inefficace sur la pathologie (faux négatif)

• Il est moins grave de se tromper à ce niveau

• 1-beta = puissance statistique de l’étude

Calcul du nombre de sujets

• ce calcul permet de savoir si l’étude est faisable en ayant une bonne puissance un risque alpha diminué

• Il faut fixer dans l’étude

  • Risque alpha = 5%

  • Risque bêta = 10 à 20%

• Il faut aussi prendre en compte

  • L’écart: la différence d’efficacité entre le traitement expérimentale et le traitement contrôle

    • Le traitement très efficace se verra vite sur une faible population

  • L’incidence du critère de jugement principal

    • Plus elle est élevé dans la population plus on a de chance de montrer que le traitement est efficace

Degrés de signification (p-value) ≠ risque alpha

• le risque alpha ne bouge pas il a été préfixé

• La p-value n’est pas le risque alpha c’est le degré de signification de l’étude

• H0 c’est hypothèse nulle (dire que les deux traitements sont égaux) notre objectif est de la rejeter, pour cela la p-value doit être inférieur aux risques alpha pour être significative donc inférieur à 5 %

  • Lorsque H0 n’est pas rejeté (p-value >5% ou 0,05) alors l’étude est dite négative, on a échoué à prouvé la supériorité de notre traitement

  • Lorsque H0 est rejeté (p-value<5% ou 0,05) alors l‘étude est dite positive

• Attention même si pour les critères de jugement secondaire en calcule cette p-value on ne peut conclure au risque alpha de 5 % que pour le critère de jugement principal

• il faut bien comprendre que ce sont deux notions différentes car la p-value correspond au résultat des tests statistiques mais elles ne permettent pas à elle seule de connaître le rial alpha global et même si elle est inférieur à 0,05 cela ne signifie pas forcément que la différence observer n’est pas du hasard sauf si cela concerne le critère de jugement principal

Comparateur : avec quoi

• Soit il existe un traitement de référence

  • Dans ce cas il est obligatoire d’utiliser le traitement de référence sinon ce n’est pas éthique car cela entraîne une perte de chance pour le patient

• Soit il n’existe pas de traitement de référence

  • Dans ce cas on peut mettre en place en place notamment pour maintenir l’aveugle dans l’étude

  • On aura alors un groupe recevant le placebo et un groupe recevant le nouveau traitement expérimental

Aveugle du traitement

• simple aveugle

  • Le patient ne sait pas quel traitement il reçoit

• Double aveugle

  • Le patient ni l’équipe soignante ne savent quel ttt est administré

  • C’est la méthode à privilégier car elle permet d’éviter d’influencer le patient et les soignants

• Étude ouverte

  • Le patient et les soignants savent quel traitement est administré

  • Se fait souvent en chirurgie car il est parfois impossible de réaliser un aveugle

Randomisation

• c’est la répartition aléatoire des patients dans les différents bras de traitement

• Elle permet de ne pas choisir à qui l’on donne le traitement ce qui évite toute subjectivité et biais de sélection

• L’objectif est d’avoir des groupes de patient comparables au depart

• La randomisation tend à équilibrer les facteurs pouvant influencer le critère de jugement principal comme par exemple l’âge, les sexes, et les facteurs pronostics

• Permet également d’éviter les facteurs de confusion

• Il faut un nombre de patients suffisant pour permettre un tirage au sort équilibré

• La randomisation est plus fiable lorsqu’elle est réalisée par ordinateur car limite le risque que les investigateurs connaissent ou anticipent l’attribution du traitement on parle lors d’imprévisibilité de l’allocation du bras de traitement

Différentes méthodes de randomisation

• Randomisation automatisé > randomisation manuelle

• Randomisation centralisée > randomisation locale

• La méthode la plus fiable est une randomisation automatisée et centralisée

Critère de jugement principal

• Pas de multiplication des tests statistique donc du risque de se tromper

• Le plus souvent c’est un évènement isolé

• Puis éventuellement être composite

• en recherche thérapeutique on se base uniquement sur le critère de jugement principal pour conclure sur la positivité ou la négativité de l’étude

• En épidémiologie on peut tester de nombreux critères afin d’ identifier les facteurs de risques potentiels

Pourquoi utiliser un critère de jugement principal unique

• la probabilité d’obtenir un test statistiquement positifs par erreur augmente avec le nombre de tests réalisés

• Plus on réalise de tests statistiques plus on augmente le risque de trouver un résultat significatif par hasard

• C’est pour cette raison que l’on définit un critère de jugement principal unique sur lequel reposent la conclusion principale de l’étude

Notion de critères de jugement composite

• Un critère composite consiste à regrouper plusieurs évènements cliniques dans un même critère de jugement

• L’objectif est d’augmenter la probabilité de détecter l’efficacité d’un ttt

  • par exemple si on prend les décès et que les décès sont rares il sera difficile de montrer une différence entre les traitements

  • en revanche si on ajoute d’autres évènements cliniquement pertinent lié à la même maladie comme par exemple une thrombose vineuse profonde on obtient un critère composite ainsi plus d’évènements seront pris en compte ce qui augmente la puissance de l’étude pour détecter un effet du traitement

• après l’analyse des critères composite on analyse généralement chaque composantes séparément, cela permet de voir le poids de chaque mais on ne pourra jamais conclure formellement sur un sous critère analysés séparément

Essai monocentrique

• Mono centrique : l’étude est réalisée dans un seul centre

• La population est souvent plus homogène pour certains facteurs de risques

• Il est donc plus facile de montrer une différence entre les traitements si l’on existe une en revanche les résultats sont moins extrapolable à la population générale

• On peut également observer un effet Centre c’est-à-dire l’influence des compétences du Centre, des pratiques locales ou des modalités de recrutement des patients de plus le recrutement est plus long car tous les patients proviennent d’un seul centre ce qui rend l’étude plus long à réaliser pour atteindre le nombre de patients nécessaire

Essai multicentrique

• L’étude est réalisée dans plusieurs Centre, au moins deux

• Population plus hétérogène

• Résultat plus généralisable meilleur extrapolation

• Recrutement plus rapide grâce à plusieurs Centre participants

• Il peut également exister en effet Centre lié aux différences de pratiques entre les Centres

Respect des règles d’éthique

• Pour réaliser une étude randomiser il est nécessaire d’obtenir l’accord d’un comité d’éthique, en France il est délivré par le comité de protection des personnes qui évalue la conformité éthique de l’étude avant sa mise en place

• Pour que le comité accepte le lancement d’une étude il doit exister une equipoise

  • Correspond à une situation d’incertitude scientifique

• Après il devient étirement acceptable de réaliser l’étude car

  • Il n’est pas évident que le traitement soit efficace

  • Il n’est pas non plus évident qu’il soit délétère

• L’équipoise permet donc de justifier la réalisation d’une étude randomisé et d’obtenir l’accord du CPP

• Lorsque l’equipo est présent la gravité de la maladie n’empêche pas la randomisation de plus le double aveugle et méthodologique ment préférable et il ne pose pas de problème éthique dans ce contexte

• Lors de la réalisation de l’étude le consentement éclairé doit être obligatoirement obtenu et signé avant l’inclusion du patient dans l’étude

cas particulier du consentement

• Chez l’enfant l’accord des deux parents est nécessaire

• Chez le patient dans le coma le consentement est recueilli auprès des proches et du représentant légal

• Dans certaines situations d’urgence par exemple lors d’une étude portant sur le massage cardiaque externe il est impossible d’obtenir un consentement préalable ni du patient ni des proches s’ils ne sont pas présents dans ce cas les comités d’éthiques peuvent autoriser l’inclusion sans consentement préalable mais dans ce cas le consentement sera recherché dès que le patient ou la famille est en mesure de lui donner

L’étude est-elle éthique

• C’est une notion différente des règles d’éthique

• Lors de la réalisation d’une étude il est nécessaire de limiter la perte de chance pour le patient pour cela on s’appuie

  • sur des études antérieures qui doivent suggérer d’un intérêt potentiel du traitement et son innocuité

  • ces éléments sont présents dans l’introduction de l’étude

Méthode permettant d’évaluer le rapport bénéfice risque pendant l’étude

• Des méthodes spécifiques permettent d’évaluer le rapport de risque et du traitement avant la fin de l’étude

• Et si possible d’arrêter une étude en cours de route grâce à des analyses intermédiaire

• Lors de ses analyses l’aveugle n’est pas levé s’il existe

• Les statisticien analyse les résultats entre le groupe A et le groupe B sans savoir à quel traitement correspondent ses groupes

• Avant le début des études il est nécessaire de définir des critères d’arrêt prédéfinis

intérêt des analyses intermédiaires

• sont utiles lorsque le traitement présente un rapport bénéfice risque incertain et que l’on pense qui pourrait être bénéfique pour le patients

• Elle permet de vérifier en cours d’études que le traitement n’est pas délétère et donc de sécuriser les patients inclus dans l’essai

Risques statistiques : inflation du risque alpha

• le principal risque est que chaque analyse intermédiaire implique un nouveau test statistiques

• Si l’on multiplie les analyses intermédiaires on augmente le risque alpha globale ce que l’on appelle l’inflation du risque alpha

• Pour éviter ce problème des précautions statistiques sont prises

  • Lors des analyses intermédiaires ont utilisé un sol de significativité plus strictes que p<0.05

  • Ainsi mais mon addition en plusieurs tests le risque alpha global reste inférieur à 5 %

Traitement de sauvetage

• dans certains essais il est possible de prévoir un traitement de sauvetage si l’état du patient s’aggrave

• ce n’est pas idéal car cela complique l’analyse statistique peut diminuer la puissance de l’étude cependant la sécurité du patient reste prioritaire et ce changement est parfois indispensable

Les types d’étude en thérapeutique

• Étude de supériorité

• Étude de non infériorité

Présentation de l’étude de supériorité

• postulat de départ : il est plausible que le traitement à l’étude soit plus efficace que le traitement habituel le comparateur à l’étude est un traitement de référence s’il existe ou alors un placebo

• On dit que l’étude est positive si la valeur de test statistiques du critère de jugement principal et inférieur aux risques alpha présupposé, la conclusion du test et qu’on montre un risque alpha montrant que le traitement est supérieur au contrôle

• Si le test est inférieur à alpha, est négatif et on ne peut rien conclure et inversement si le teste inférieur à alpha

Risque relatif

• on pourra exprimer le risque relatif : le risque relatif c’est un rapport de risque R1 obtenu sous traitement divisé par le risque de base R0

• Si RR < 1 le traitement a un effet bénéfique

• Si RR = 1 pas d’efficacité du traitement

• Si RR > 1 le traitement présente un effet délétère

Étude de non infériorité

• il est peu plausible que le traitement à l’étude soit supérieur au traitement habituel par contre il y a un avantage pour le patient à prendre le traitement à l’étude

• Le comparateur est le traitement de référence dans la notion de non infériorité on accepte qu’un traitement à l’étude soit un peu moins efficace que le traitement de réf

• Ce niveau de tolérance et matérialiser par une borne non infériorité qu’on ne doit pas dépasser, on a une perte d’efficacité consenti et fixée avec une limite on veut bien perdre l’efficacité mais pas de façon déraisonné on peut accepter ce seuil

  • Si la borne n’est pas déplacée l’étude est positive on peut montrer la non- infériorité du traitement au risque alpha

  • Si la borne est dépassée l’étude est négative on ne peut pas conclure

Les types d’analyse de données

• dans une étude il y aura des pertes de vue on aura le choix soit on ne les analyse pas ou soit on prend en compte

• Trois types d’analyse de patient

  • Analyse en intention de traiter les patients

  • Analyse en per protocole

  • Analyse en traitement reçu

Analyse en intention de traiter

• C’est le gold standard pour les études de supériorité, elle reflète la vraie vie

• On analyse les patients dans leur groupe de randomisation quoi qu’il arrive

• Cela reflète la vraie vie car on aura inévitablement aussi des erreurs de prise, d’administration, de compliance, d’observance elle reflète l’efficacité globale de la stratégie thérapeutique plutôt que la pharmacologie intrinsèque du médicament

• Il existe une exception si le patient retire son consentement de l’étude n’a pas le droit de l’analyser sur le plan éthique et donc méthodologique

Analyse per protocole

• C’est le gold standard de la non infériorité

• on analyse dans le bon groupe que les patients ont tous reçu correctement la bonne dose, la bonne durée et dont on a les données, ne sont pas perdues dessus

• Cela va faire baisser la population à l’étude par rapport à l’intention de traiter car on prend tous les patients alors qu’en per protocole on ne prend que les patients qui ont tout bien fait pour être analysés

• Comme on a des patients qu’on a analyse pas on perd des bénéfices de la randomisation si on retire des patients

Analyse en traitement reçu

• mais pas un go standard, on analyse dans le groupe à tous les patients qui ont reçu le traitement A dans la bonne dose et la bonne durée peu importe s’ils ont été tirés en B au début de la randomisation on leur remet quand même dans le groupe A

• Pioche officiellement des patients dans le groupe d’en face en les ajoutant dans un des groupes

Questions à se poser sur les résultats de l’étude

• est-ce que l’étude est bien faite, c’est la validité interne

• Est-ce que je peux appliquer les résultats, c’est la validité externe

• Dans la validité interne on se demande

  • Si les groupes sont comparables au départ

  • Si la randomisation a bien fonctionné

  • Si les facteurs de confusion sont éloignés

  • Est-ce que le protocole a bien été suivi

  • Est-ce que les critères d’exclusion ont bien été suivi

  • Est-ce qu’il y a eu le respect de l’aveugle

• Dans la validité externe on se demande

  • À qui je peux extrapoler le résultat

  • Est-ce que la balance bénéfice risque est positive

Le tableau 1 dans les résultats

• c’est toujours le tableau un qui montre la comparabilité des groupes au départ

• Il se suffit à lui seul si dans le tableau il n’est pas mentionné qu’il y a une différence statistique entre les deux groupes peut considérer qu’il n’y en a pas c’est une convention

Le flow chart

• le diagramme de flux est obligatoire en essais randomiser

• Contient le nombre de patients éligibles au départ, ce qu’on inclut et ce qu’on exclut et les raisons pour lesquelles on l’a fait

• Il y a également le nombre de patients randomisé, le nombre de patients qui sont dans le groupe expérimental et ceux qui sont dans le groupe contrôle

La validité interne

• c’est la qualité intrinsèque de l’étude

• Il faut que le protocole soit respecté, qu’il n’y ait pas de biais détecté’ et il faut donner un niveau de preuves à la fin

• Première question : est-ce que l’étude comporte des billets importants

  • Si oui c’est niveau 4 mets assez rare dans les essais randomisés

  • Entre le niveau 1 et 2 ce qui change c’est la puissance de l’étude