Biopat - cancro da mama

Epidemiologia

Neoplasia mais frequente na mulher

Incidência crescente em economias em transição

Em países de alta renda a incidência está aumentar mas com as estratégias de tratamento e diagnóstico a mortalidade diminui

Em PED o aumento dos casos acompanha o crescimento populacional

Porque é que o cancro da mama tem uma maior incidência que outros cancros?

Pois a glândula mamária está em ciclos contínuos de proliferação, diferenciação e involução

É também um tecido biologicamente sensível e que sofre expressão hormonal cumulativa ao longo da vida

Também por causa do envelhecimento populacional e rastreio eficaz

Fatores metabólicos prevalentes

Diagnóstico do cancro da mama

Identificação por rastreio ou sintomas (2-2anos)

Imagiologia:

• Mamografia, com complemento com ecografia como complemento para a deteção de quistos e tumores pequenos

• Ultrassonografia

• A RM não é recomendada

Biópsia ou aspiração por agulha fina

Diagnóstico patológico e marcadores moleculares

Estadiamento usando o sistema TMN

Nova abordagem: ctDNA

São analisados a mama, os nódulos linfáticos regionais e as metástases distantes

Tumures benignos sintomas

• Massa móvel

• Suave

• Bordas suaves

• Macia

• Secreção leitosa, verde ou amarela, que apenas aparece com aplicação de pressão; em ductos múltiplos

• Dor bilateral e difusa

Tumores malignos sintomas

• Massa/caroço

• Fixo/firme

• Duro

• Bordas irregulares

• Secreção sangrenta ou serosa produzida espontâneamente; ducto único

• Dor focal

Fatores de risco para o cancro da mama

• Fatores genéticos

• Fatores hormonais

• Estilo de vida

• Outros:

  • Toma de hormonas há mais de 5 anos

  • Exposição à luz

  • Exposição a radiação

  • Histórico familiar ou pessoal

  • Medicamento dietiltibestrol (DES)

  • Idade (+50anos)

Fatores genéticos

De alta penetrância

• BRCA1 e 2 na linha germinativa

• TP53

• Modelo two hit

Demoderada penetrância

• CHEK2

• PALB2

De baixa penetrância

• Polimorfismos

• Genes envolvidos na produção de estrogénio

• Relevantes quando as alterações são sinérgicas

Fatores Hormonais

A exposição prolongada ao estrogénio aumenta o número de ciclos replicativos, o que leva a uma maior probabilidade de mutação

• Menarca precoce

• Menopausa tardia

• Menor nº de gravidezes

• Idade materna tardia

• Menor duração da amamentação

• Nuliparidade

A gravidez e lactação parecem ter efeitos protetores

Estilo de vida

• Obesidade (aumenta a atividade periférica da aromatase)

• Sedentarismo

• Álcool (interfere no metabolismo dos estrogénios)

• Fumar

• Disfunção no ciclo circadiano (altera a expressão de clock-genes; altera o ciclo celular; diminui a melatonina e aumenta a resposta inflamatória)

Interação gene-ambiente

Fatores ambientais podem influenciar a expressão genética

Exemplos:

• Tabagismo - mutações stop - Impede a formação de fatores de supressão tumoral

• Resistência à insulina induzida por mutações juntamente com o estilo de vida - Aumenta o risco de cancro da mama de forma dose-dependente

Diferentes classificações de subtipos de cancro da mama

• Histológica - onde o tumor se desenvolve

  • Pré-invasivo

  • Invasivo

• Moleculares - melhor avaliação do prognóstico, imunohistoquímica

  • Luminal A

  • Luminal B

  • HER2+

  • TBC

  • Basal-like

  • Normal-like

Histologia dos ductos mamários

• Luminais

Epiteliais

Revestem o interior do ducto

Respondem a hormonas

ER+ e PR+

• Basais

Mioepiteliais

Camada externa do ducto

Para ejeção do leite

ER- e PR-

Tumores pré-invasivos

In situ

Não ultrapassa a membrana basal

Pode ser lobular (pode ser bilateral) ou ductal

Tumores invasivos

As células tumorais invadem os tecidos adjacentes

Podem ser lobulares (fração menor, metástase da víscera abdominal, sempre ER+) ou ductais (resposta fibrosa; metastase pela linfa e sangue)

Tumor Luminal A

• Maior frequência

• ER+ e PR+

• HER2- e KI67

• Melhor prognóstico

• Terapia hormonal

• Pode ser

  • LAR: recetor de androgénio alto

  • L1: dependente de estrogénio

Tumor luminal B

• ER+ e PR+ou-

• KI67+

• Pode ser HER2+ou-

• Prognóstico intermédio

• Crescimento mais rápido

• Terapia hormonal + quimioterapia

Tumores HER2+

• Menos frequente

• HER2+ mas HR-

• Ki67+

• Mais agressivo

• Crescimento rápido

• Terapia direcionada

• Mais imunogénico

Tumor TBC

• Triplo negativo

• ER-, PR-, HER2-

• Ki67+

• O que tem pior prognóstico

• Maior risco de recidiva

• Quimioterapia

• Mais imunogénico

Tumor basal-like

Por análise genética

• Frequentemente triplo negativo

• Perfil genético semelhante às células basais normais

• Mutações BRCA1

• Agressivo

• Pode ser:

  • BLIS: SI suprimido

  • BLIA: SI ativo

  • IM: Forte assinatura imune

Tumor normal-like

Por análise genética

• Parecido com tecido mamário normal

• Baixa proliferação

• Prognóstico intermédio

• Menos bem definido (ainda controverso)

Padrões de metastização do CM

Relaciona-se com as vias de circulação e o tropismo do subtipo de cancro

• Osso: luminais

• Fígado: HER2+

• Pulmão: TNBC

• Cérebro: TNBC e HER2+

Disseminação linfática e hematógena

Linfática:

• Segue a drenagem linfática da mama

  • Axilar

  • Mamário interno

  • Gânglios linfáticos supraclaviculares

• Fortemente influenciada pela localização do tumor na mama, densidade dos vasos linfáticos e linfangiogénese

Hematógena

• As células tumorais entram diretamente na corrente sanguínea ou após passarem pelos gânglios linfáticos

• Conduz metástases em órgãos com fluxo sanguíneo elevado ou micorambientes favpráveis

Principais vias de sinalização do CM

Vias de proliferação:

• RAS/RAF - no final ativam MYC - proliferação

• PI3K/mTOR - no final ativam MYC - proliferação

• MYC ativa CD1 que ativa CD46

• CD46 leva à perda de Rb e CD21 - libertação de E2 e promoção do ciclo celular

Silenciamento Epigenético

• Desliga os supressores tumorais

Vias hormonais

• Recetores de hormonas (ER, PR, AR)

  • Sobreexpressos

  • Sofrer modificações pós-translacionais

  • Mutações ativadoras

• São ativados e vão para o núcleo

• Ligam-se ao DNA

• Aumentam a transcrição de genes de proliferação

Alterações moleculares que ativam o tumor

• Senescência

• Microambiente tumoral

• Microbioma

• Reprogramação metabólica

• CAFs

• Reprogramação imune

• Ritmo circadiano

• Dormência

• Stemness

Marcadores de stemness

• CD44

• CD133

• EPCAM

• ALDH

Senescência

Irreversível

• Células senescentes libertam SASP

  • IL-6

  • IL-8

  • CD80

  • PD-L1

• Estes:

  • Inibem linfócitos e NKs

  • Ativam CAFs

  • Promovem CSC

  • Plasticidade

  • Inflamação

CAFs

• Remodelam o microambiente

• Inibem NKs

• Induzem CSC

• Aumentam a atividade glicolítica

• Aumentam lactato e TGF-B

Lactato e TGF-b

Criam um ambiente imunossupressor e promovem a diferenciação de macrófagos TAM

Usam arginase, produzindo ornitina que suprime linfócitos T

A arginina também é essencial para a ativação de Células CD8+

A arginase é a enzima que degrada a arginina

Microbioma tumoral

Pode tanto ser anti como pró-tumoral

Ajudam as células tumorais a sobreviver no sangue

Enriquecido em imunomodeladores

• Morte celular

• Stress do RE

• Melhoram a resposta das células T CD8+

• Menor infiltração de células T

Dormência

O stress oxidativo induz a dormência mas o fator NARF2 (anormalmente ativado nas células cancerígenas) protege as células tumorais

ECM influencia sinais de sobrevivência

O microambiente tumoral produz IFN-Y, CXCL12 e PDGF-C que mantém as células tumorais inativas e as reativa

Tratamentos - vias de sinalização e hormonais

Para inibir a sinalização RTK

• Ac’s monoclonais

• Inibidores de RTK

Para inibir as vias ativadas pela sinalização RTK

• RAF innibitors, MEK innibitors…

Para os recetores hormonais - terapias hormonais

Sobreexpressão de CD1 - Ac anti-CD1

Terapias para os tumores HR+

• Inibidores de CD46

Bloqueiam CD46 - impedem a fosforilação de Rb - Bloqueia G1-S - Interrompe o ciclo celular

É o padrão em casos avançados

Combinado com inibidores da aromatase

• SERDs

Fase avançada

Fulvestrand

Liga-se ao ER - induz a sua degradação

Bloqueia a sinalização

• SERMs

Fase inicial

Tamoxifeno

Liga-se ao ER

Impede a ligação ao estrogénio

Impede a sinalização

• Bloqueadores PD-1/PD-L1 - para TNBC

• Bloqueadores CTLA-4

• Inibidores da PARP

Para fenótipos BRACness ou TNBC

As sstrand breaks são reparadas por PARP - acúmulo de mutações - morte celular

Também bloqueia a forquilha de replicação

Em células BRACness a reparação dstarnd do DNA já está comprometida pelo que em conjunto com a inibição de PARP leva à morte celular - letalidade sintética

Olapanib

Talazoparib

Antibody-drug conjugates (ADCs)

T-DM1

Ac anti HER2 + droga citotóxica

Ac’s ligados a quimioterapia

Entrega seletiva, mais eficaz e menos tóxico

Especialmente após a progressão da doença

MammaPrint

Analisa 70 genes associados ao risco de recidiva

Prevê o risco de metástase e se é necessária terapia adjuvante ou não

Vê se os pacientes são de alto ou baixo risco

Oncotype Dx

Analisa 21 genes

Calcula um Recurrence score

• Risco de recidiva

• Vê o benefício da terapia hormonal

• Vê o benefício da quimioterapia

Em tumores ER+, HER2- e de estágio inicial

Como é que o tumor resiste á terapia hormonal?

• Ativando vias alternativas como PI3K/AKT/mTOR

• Ativação independente de ER

• Silenciamento epigenético de ER

• Mutações que bloqueiam a ligação SERM ou SERD

• Sobreexpressão ou superativação ER/EGFR

• Autofagia

• Indução de senescência celular

• Perda de RB1