PK : Variabilité de la réponse (Âge, sexe, poids, pathologie)

Effets d'une insuffisance hépatique sévère sur la PK

Diminution de la Cl et de la synthèse protéique ; augmentation du Vd, de la t1/2 et de la biodisponibilité.

Modifications PK chez la femme enceinte (Augmentations)

Augmentation du tissu adipeux, de l'activité du P450 2D6, du flux sanguin placentaire et du débit cardiaque.

Modification PK chez la femme enceinte (Diminution)

Diminution de la concentration plasmatique des médicaments métabolisés par le P450 3A4.

Impact du polymorphisme génétique sur le médicament

Il modifie l'effet par un changement d'activité des cytochromes P450 ou des transporteurs d'influx/efflux.

Cause diminution effet PK

Auto-induction enzymatique, substance inductrice, induction transporteur efflux (ex: P-gp induite = baisse absorption/Cp).

Cause diminution effet PD (Tolérance)

Désensibilisation des récepteurs ou diminution du nombre (Bmax).

Variation qualitative : Toxicité cumulative

Effet indésirable au-delà d'une certaine quantité totale reçue.

Variation qualitative : Origine allergique

Origine immunologique, indépendante de la date de début du traitement.

Rythme d'administration et fluctuations

Fluctuations plus importantes si le nombre de prises est faible (mieux vaut diviser les doses).

Variabilité liée au Sexe

Femme : Vd plus élevé (gras), métabolisme et clairance rénale plus bas (poids/hormones), influence globale faible.

Posologie Enfant (Règle d'or)

Pas proportionnelle à l'adulte. Pour ITE : rapport au poids corporel et à la surface.

Nouveau-né (Absorption orale)

Vidange gastrique lente, pH élevé (basique), résorption intestinale ralentie.

Nouveau-né (Voie cutanée)

Danger surdosage car peau fine, peu de kératine (attention pansements alcooliques).

Enfant (Distribution)

Liaison prot. plasmatiques diminuée (normal à 1 an), peu de graisse donc Vd lipophile bas.

Bébé (Métabolisme et Élimination)

Avant 3 mois : métabolisme quasi nul. Avant 6 mois : maturation rénale lente (espacer les doses).

CI Absolue vs Relative (Enfant)

Absolue : interdiction. Relative : exception si maladie grave sans alternative.

Définition Sujet Âgé (PA)

Plus de 75 ans (ou 65 si polypathologique). 2/3 des +65 ans sont polymédiqués.

Sujet Âgé (Absorption)

Baisse débit cardiaque (40-50%) et absorption digestive retardée.

Sujet Âgé (Distribution)

Baisse fixation protéique, baisse eau totale, hausse graisse. Vd hausse (lipophile) et baisse (hydrosoluble).

Sujet Âgé (Élimination)

Diminution clairance hépatique et rénale (flux sanguin) = risque accumulation et surdosage.

Sujet Âgé (Risques particuliers)

Effets indésirables, observance. Éviter MTE, sédatifs, anticoagulants.

Grossesse (Absorption)

pH gastrique augmente (vomissements), anémie ferriprive fréquente = absorption diminuée.

Grossesse (Distribution)

Hausse Vd (graisse ++ et plasma +1200/1600ml). Baisse albumine = hausse fraction libre.

Grossesse (Métabolisme CYP)

Hausse CYP3A4 (faut augmenter doses) et 2D6. Baisse CYP2C19.

Grossesse (Élimination)

Élimination rénale augmentée.

Période Embryonnaire (J12-J56)

Risque maximal de malformations (tératogénicité).

Période Fœtale (3e trimestre)

Risque fœtotoxique (anomalies fonctionnelles).

Valproate de sodium et grossesse

Risque tératogène certain et élevé (10% de chance d'atteinte).

Pharmacogénétique

Étude d'un gène sur les médicaments pour prévoir la réponse et améliorer la prise en charge.

Profils CYP2D6 (Génétique)

Rapides (92%), Lents (7%, mutation), Ultra-rapides (1%, copies multiples).

Insuffisance Hépatique (Absorption)

Diminuée en cas de cholestase (manque de bile pour lipophiles).

Insuffisance Hépatique (Distribution)

Vd augmenté (oedèmes), baisse fixation protéique, hausse fraction libre.

Insuffisance Hépatique (Métabolisme)

Baisse clairance = hausse F (biodispo). CYP2C19 très altéré, Phase 2 préservée.

Insuffisance Rénale (IR)

Évaluée par la Clairance de la Créatinine. Touche hydrosolubles et métabolisés.

Insuffisance Rénale (Élimination/Métabolisme)

Baisse Cl rénale, baisse métabolisme (CYP et Phase 2), baisse EPP = toxicité hausse.

Insuffisance Rénale (Distribution)

Hypoalbuminémie + compétition toxines urémiques = hausse fraction libre. Vd augmenté.

Insuffisance Rénale (Absorption)

pH gastrique augmente (urée salivaire), P-gp réduite.

Interactions PD

Antagonisme ou Synergie (additif/potentialisateur) sans changement des paramètres PK.

Interactions Physico-chimiques

Hausse pH (IPP) ou barrière (pansement). Interaction Fer, Calcium, Magnésium si simultané.

Inhibition CYP/P-gp (Pamplemousse)

Inhibition CYP3A4 et P-gp = augmentation des concentrations plasmatiques