Medicinale chemie

adriamycine (doxorubicine)

antracycline

a) DNA intercalatie

anti-tumoraal middel

b) humaan topoisomerase II inhibitor

= anti-neoplastische toepassing (>< leukemie, borstkanker, lymfomen, sarcomen)

daunomycine (daunorubicine)

antracycline

anti-tumoraal middel

a) DNA intercalatie

b) humaan topoisomerase II inhibitor

= anti-neoplastische toepassing (>< leukemie, borstkanker, lymfomen, sarcomen)

idarubicine

antracycline

synthetisch analoog van natuurproduct (daunorubicine)

modificatie: OCH3 => OH

=> hogere cellulaire opname dan daunorubicine

a) DNA intercalatie

b) humaan topoisomerase II inhibitor

= anti-neoplastische toepassing (>< leukemie, borstkanker, lymfomen, sarcomen)

dactinomycine (actinomycine D)

a) DNA intercalator

b) topoisomerase I + topoisomerase II inhibitor

= anti-neoplastische toepassing (>< leukemie, borstkanker, lymfomen, sarcomen)

c) RNA-polymerase inhibitor

amsacrine (acridine)

mitoxantrone (antrachinon)

topoisomerase (I + II) inhibitor

ellipticine

niet meer gebruikt!

a) DNA intercalator

b) topoisomerase II inhibitor

nitrofurantoïne

(2-)nitrofuranen

DNA binding en doorbraak

vorming radicalen en DNA schade in anaeroob milieu

selectief tegen anaerobe organismen

nitrofurazone

(2-)nitrofuranen

DNA binding en doorbraak

vorming radicalen en DNA schade in anaeroob milieu

selectief tegen anaerobe organismen

nifurtoïnol

(2-)nitrofuranen

DNA binding en doorbraak

vorming radicalen en DNA schade in anaeroob milieu

selectief tegen anaerobe organismen

vnl. gebruikt tegen anaerobe infecties (urineweginfecties E.coli)

metronidazol

5-nitroimidazolen

DNA binding en doorbraak

vorming radicalen en DNA schade in anaeroob milieu

selectief tegen anaerobe organismen

vnl. gebruikt tegen anaeobe infecties (protozoa)

tinidazol

5-nitroimidazolen

DNA binding en doorbraak

vorming radicalen en DNA schade in anaeroob milieu

selectief tegen anaerobe organismen

vnl. gebruikt tegen anaeobe infecties (protozoa)

nimorazol

5-nitroimidazolen

DNA binding en doorbraak

vorming radicalen en DNA schade in anaeroob milieu

selectief tegen anaerobe organismen

vnl. gebruikt tegen anaeobe infecties (protozoa)

ornidazol

5-nitroimidazolen

DNA binding en doorbraak

vorming radicalen en DNA schade in anaeroob milieu

selectief tegen anaerobe organismen

vnl. gebruikt tegen anaeobe infecties (protozoa)

bleomycines

DNA binding en doorbraak

vorming ternair complex: BLM-Fe2+-O2

indien geactiveerd reageert het met DNA

doorbraak van DNA keten

t.v.v. nucleobasen (alkali- vs. hydroxidebehandeling)

of propenal gesubstitueerde nucleobasen

antitumoraal

versch. bleomycinen, versch. terminaal AZ gedeelte

(A2, B2, inactief bleomycinezuur -OH)

complexatie met Cu uit bloed na injectie

(dubbele functie: inactief transport en bescherming tegen inactivatie)

in cel: Cu reductief verwijderd

vrij BLM ofwel geïnactiveerd (BLM hydrolase),

ofwel complexeerd tot actief Fe complex

trabectedine

DNA binding en doorbraak

ook DNA akylerend na activatie

anti-tumoraal

tegen gevorderd weke-delen sarcoom

beschadiging en doorbraak waarschijnlijk door productie superoxiden

gevolgd door celapoptosus

chloormethine

2-haloalkylamines (N-mosterds)

meest eenvoudige 2-haloalkylamine

R = CH3

DNA alkylering (direct)

chloorambucil

2-haloalkylamines (N-mosterds)

polaire groep zorgt voor hogere wateroplsobaarheid

DNA alkylering (direct)

estramustine

2-haloalkylamines (N-mosterds)

bevat testosteronanaloog voor binding aan testosteronreceptor

DNA alkylering (direct)

melfalan

2-haloalkylamines (N-mosterds)

DNA alkylering (direct)

bendamustine

2-haloalkylamines (N-mosterds)

DNA alkylering (direct)

busulfan

methaansulfonaten

DNA alkylering (direct)

mono- en bis-alkylering

thiotepa

ethyleenimines

DNA alkylering (direct)

3 ethyleenimines

pathway 1: bisalkylering

pathway 2: alkylering na hydrolyse

dacarbazine

arylazide

DNA alkylering (direct)

vnl. tegen maligne melanomen

na protonering of bio-oxidatie vormt het sterk alkylerende verbindingen

mitomycine C (mitomycin)

DNA alkylering (na activatie via enzymatische reactie)

bioreductie (bioreductieve alkylering)

model 2 en 1

camptothecine

DNA alkylering (na activatie via enzymatische reactie)

bioreductie (bioreductieve alkylering)

model 4

antracyclines (algemeen)

a) DNA intercalatie

b) DNA binding en doorbraak (via vorming van hydroxylradicalen)

c) inhibitie topoisomerase

d) DNA alkylering (model 2 en/of 3)

cyclofosfamide

DNA alkylering (na activatie via een enzymatische reactie)

bio-oxidatie

o.i.v. cytochroom P450 enzymen

cyclofosfamide —> fosforamide mosterd + acoleïne

ifosfamide

werkt op gelijkaardige wijze als cyclofosfamide

DNA alkylering (na activatie via een enzymatische reactie)

bio-oxidatie

o.i.v. cytochroom P450 enzymen

cisplatine

metaalverbindingen

DNA alkylering

cross-linking tss. 2 DNA strengen, tss. G en A, tss. DNA en proteïnen en binnen zelfde DNA streng

ook ketendoorbraak bij reactie met N7 van G

tegen testiculaire kankers

nadelen: nefrotoxisch en resistentie-ontwikkeling

carboplatine

metaalverbindingen

DNA alkylering

vinblastine

vinca-alkaloïden

binden beta-tubuline, verhinderen assemblage (polymerisatie) van microtubuli

anti-tumoraal

- beenmergsuppressie

vincristine

vinca-alkaloïden

binden beta-tubuline, verhinderen assemblage (polymerisatie) van microtubuli

anti-tumoraal

+ klinisch meer bruikbaar (dan vinblastine)

+ geen beenmergsuppresie

vindesine

vinca-alkaloïden

binden beta-tubuline, verhinderen assemblage (polymerisatie) van microtubuli

anti-tumoraal

semi-synthetisch analoog (van vinblastine)

+ lagere neurotoxiciteit

navelbine

vinca-alkaloïden

binden beta-tubuline, verhinderen assemblage (polymerisatie) van microtubuli

anti-tumoraal

semi-synthetisch analoog (van vinblastine)

+ lagere neurotoxiciteit

eribuline

synthetische verbinding afgeleid van natuurproduct (halichondrin B)

anti-tumoraal

blokkeert mitose:

d. binding aan beta-tubulin vertraagt aangroei en verstoord regelmatige vormb van microtubuli

leidt tot apoptotische celdood

paclitaxel (taxol)

taxanen

anti-tumoraal

a) bindt aan beta-tubuline binnenin geassocieerde microtubuli

stabiliseert microtubuli, minder snel afgebroken

leidt tot mitose-arrest

b) >< gemtastaseerde hormoon-refractaire prostaatkanker

voorkomt translocatie van androgeen receptor naar celkern door binding aan microtubuli

signalisatie van androgeenreceptoren onderbroken

chemische synthese van taxol moeilijk

oplossing:

a) extractie precursor uit taxushaag

b) pre-cursor in vitro (celcultuten) aanmaken

docetaxel

semisynthetisch analoog van taxol

+ meer polair, beter wateroplosbaar

carbazitaxel

analoog afgeleid van docetaxel

+ geen taxaanresistentie want geen affiniteit voor efflux-pomp (resistentie tgv. verhoogde expressie ATP afh. pomp in tumorcellen die taxanen exporteert)

colchicine

bindt beta-tubuline t.h.v. bindingspl. alfa-tubuline

=> tubulinedimeer niet meer recht, gebogen

=> geen optimale interacties, minder stabiel, verhoogde afbraak

=> mitosespoel niet functioneel, celdeling geïnhibeerd

indicaties:

>< jicht

o.w.v. onstekingsremmende werking t.h.v. urinezuurkristallen

microtubuli ook onderdeel van cytoskelet (ECM)

transport van eiw., vesikels, organellen

=> verhoogde afbraak microtubuli

=> verminderde adhesie van neutrofielen aan endotheel

=> minder makkelijk naar ontstekingsplaats (diapedese nr. weefsels)

podofyllotoxine

inhibeert microtubuli assemblage

podofyllotoxine (en colchicine) binden aan overlappende plaatsen op tubuline (t.o.v. vinca alkaloïden)

+ zeer sterke binding aan tubuline (doch niet covalent)

=/= epipodofyllotoxinen binden en inhiberen topoisomerase II

(epipodofyllotoxinen werken NIET gedurende metafase van M fase, WEL in S of G2 fase)

>< wratten z. hyperkeratose

foliumzuuranalogen

algemeen

indirecte inhibitie v/d nucleotidesynthese

inhibitie v/d aanmaak co-factoren noodzakelijk voor biosynthese nucleotiden (=> noodzakelijk voor celgroei en -proliferatie)

=> indirecte inhibite van DNA en RNA synthese door tekort bouwstenen

inhibitie dihydrofolaat reductase (DHFR, komt in alle weefsels voor)

dihydrofoliumzuur = ENIGE bron voor tetrahydrofoliumzuur

= achilleshiel (zwaktepunt) voor sneldelende cellen

= ‘het’ doelwit voor meerdere antitimorale GM en antibiotica

a)

DHFR katalyseert hydridetransfer van NADPH cofactor

= reductie dihydrofoliumzuur tot tetrahydrofoliumzuur

(en in beperkte mate reductie foliumzuur tot dihydrofoliumzuur)

b)

serinehydroxymethyltransferase

omzetting tetrahydrofoliumzuur in N5,N10-methyleentetrahydrofoliumzuur

3 versch. oxidatietoestanden => methyleendrager voor…

N5-CH2-N10 => thyminesynthese

N5-CH3 => cobalaminesynthese

N10-CHO => formyldrager voor purinesynthese (A, G)

>< infectieziekten, kanker

methotrexaat

foliumzuuranaloog (-antagonist)

competitieve inhibitor van DHFR

bindt stevig DHFR

inhibitie synthese van tetrahdyrofolaat

(-folaat = foliumzuur)

=> tekort aan nucleotideprecursoren

=> indirecte inhibitie DNA, RNA én eiwit synthese

OOK inhibitor van thymidilaat synthase

EN inhibitie transport van foliumzuur in cellen

- - - resistentie aan methotrexaat:

a) gestegen [ DHFR ]

b) gedaald transport (opname) van methotrexaat

trimethoprim

foliumzuuranaloog (-antagonist)

competitieve inhibitor van DHFR

bindt stevig DHFR

inhibitie synthese van tetrahdyrofolaat

(-folaat = foliumzuur)

=> tekort aan nucleotideprecursoren

=> indirecte inhibitie DNA, RNA én eiwit synthese

+++ bindt veel sterker aan bacteriële DHFRs dan die van gewervelden

=> gebruikt als antibioticum

pyrimethamine

foliumzuuranaloog (-antagonist)

competitieve inhibitor van DHFR

bindt stevig DHFR

inhibitie synthese van tetrahdyrofolaat

(-folaat = foliumzuur)

=> tekort aan nucleotideprecursoren

=> indirecte inhibitie DNA, RNA én eiwit syntheseanti-parasitair

>< toxoplasmose

proguanil

foliumzuuranaloog (-antagonist)

competitieve inhibitor van DHFR

bindt stevig DHFR

inhibitie synthese van tetrahdyrofolaat

(-folaat = foliumzuur)

=> tekort aan nucleotideprecursoren

=> indirecte inhibitie DNA, RNA én eiwit syntheseanti-parasitair

>< malaria

ribonucleotide reductasen

(algemeen)

directe inhibitie van nucleotidesynthese

sommige kunnen in DNA ingebouwd worden en geven frauduleus DNA

RNRs

katalyseren omzetting van ribonucleotiden in deoxyribonucleotiden

= noodzakelijk voor de novo DNA synthese

ENIGE weg voor vorming deoxyribonucleotiden

= snelheidsbepalende stap DNA synthese

allosterische regeling van substraatspecificiteit in R1,2 dimeren

mechanisme katalyse door RNR (zie blz. 49-50)

gemcitabine

2’ gesubstitueerd substraatanaloog

intracellulair gemetaboliseerd tot een 5’ difosfaat

door RNR ‘herkend’ als substraat

=> vorming abnormale reactieproducten

=> RNR enzym verliest katalyse activiteit

cytotoxiciteit van 5’-difosfaat gemcitabine:

a) inhibitie RNP

b) incorporatie in DNA, nog maar met 1 residu verlengd,

=> DNA replicatie vroegtijdig gestopt

>< kanker

fludarabinefosfaat

intracellulair gemetaboliseerd tot een 5’ difosfaat

door RNR ‘herkend’ als substraat

=> vorming abnormale reactieproducten

=> RNR enzym verliest katalyse activiteit

toegediend als 5’ monofosfaat

want specifieke transportsystemen die polaire vorm opnemen

mycofenolaat motefil (prodrug)

mycofenolaat = mycofenolzuur

inosinemonofosfaat dehydrogenase inhibitor

als immunosuppressivum

ribavirine

inhibitor van synthese nucleoside + antiviraal middel

inosinemonofosfaat dehydrogenase (IMDH) inhibitor

als antiviraal GM (zowel tegen DNA als RNA virussen)

breed spectrum, tegen meerdere virussen

>< HCV (Hepatitis-C virus)

eerst gefosforyleerd op 5’ positie door viraal adenosinekinase (weinig substraatspecifiek)

ook di- en trifosfaten van ribavirine (resp. d, mono- en difosfaatkinase)

ribavirinemonofosfaat bindt RNA-pol aan nucleotide bindingspl.

=> voorkomt binding v/d juiste nucleotidetrifosfaten

=> verminderde virusreplicatie, of vorming defectieve virions

=> soms WEL ingebouwd in groeiende RNA keten

maar niet juist afgelezen, promoot mutaties (herkend als A of G)

=> verhoogde frequentie mutaties in virale genoom

=> uitroeiing v/h virus

5-fluorouracil

thymidylaat synthase inhibitor

a)

irriversibele inhibitie

mechanisme:

(1) in vivo omgezet tot 5-fluoro-2’-deoxyrubine-5’-monofosfaat

(= 5-F-dUMP = 5-fluoro-2’-deoxyuridine-5’-monofosfaat

= fluorouracilbase)

(2) bindt enzym (E-SH) irreversibel

(3) co-factor methyleen-THF (tetrahydrofolaat) bindt 5-positie

t.v.v. ternair covalent complex

= 5-FU-enzym-cofactor

=> fluoratoom verhindert de noodzakelijke deprotonering

=> geen synthese dTMP of TMP, geen synthese TTP

(noodzakelijk voor DNA synthese en herstel)

b)

incorporatie in RNA

>< huidkanker, vaste tumoren

- - - in-vivo effect < in-vitro effect

(tgv. resistentieontwikkeling)

permetrexed

thymidylaatsynthase inhibitor

tetrahydrofoliumzuur analoog

als antitumoraal middel in monoglutamaat vorm

>< vaste/solide tumoren

bv. maligne pleurale mesothelioma, non-small-cell longkanker

gemetaboliseerd tot polyglutamaat-verbindingen

= veel krachteriger anti-tumoraal (dan als dusdanig)

glycinamide ribonucleotide formyltransferase inhibitor

- - - dihyrdofolaat reductase (DHFR) maar zwak beïnvloed

(t.o.v. methotrexaat)

nucleosideanalogen (o.b.v. uracil)

sommige worden efficiënt gefosforyleerd door virale kinasen (tot monofosfaat)

kunnen thymidylaatsynthase in geïnfecteerde cellen inhiberen

+++ fosforylatie efficïenter in geïnfecteerde cellen

(>> dan niet-geïnfecteerde)

= selectiviteit van anti-virale middelen!

tabel:

6-mercaptopurine

6-thioguanine

5-fluorouracil

methotrexaat

allopurinol

xanthine oxidase inhibitor

mechanisme

door xanthine oxidase omgezet in oxypurinol

= substraatanaloog = competitieve inhibitor

xanthine oxidase niet functioneel gehouden

=> geen omzetting van (hypo)xanthine tot urinezuur

>< jicht (ophoping urinezuur in weefsels)

febuxostat

selectieve xanthine oxidase inhibitor

kan geen substraat meer binden (hypoxanthine en xanthine)

>< hyperuricemie, jicht

streptolydigine

inhibitie bacterieel RNA-polymerase

bacteriostatisch en/of bactericide

tyrandamycine

inhibitie bacterieel RNA-polymerase

bacteriostatisch en/of bactericide

lipiarmycine

inhibitie bacterieel RNA-polymerase

tyranbacteriostatisch en/of bactericide

mixopyronines

inhibitie bacterieel RNA-polymerase

bacteriostatisch en/of bactericide

corallopyronines

inhibitie bacterieel RNA-polymerase

bacteriostatisch en/of bactericide

sorangivines

inhibitie bacterieel RNA-polymerase

bacteriostatisch en/of bactericide

ansamycines (algemeen)

inhibitie bacterieel RNA-polymerase

bacteriostatisch en/of bactericide

ansa = ‘hendel’ = naftaleenring

specifieke bacteriële RNA-polymerase inhibitoren

BELANGRIJKSTE GROEP!

(o.a. rifamycines en streptovaricines)

rifamycines

inhibitie bacterieel RNA-polymerase

bacteriostatisch en/of bactericide

semi-synthetisch

afgeleid van rifamycine B uit Streptomyces mediterranei (ook A,C,D,E)

behoren tot ansamycines

ansa (= ‘hendel’), en naftaleenring

specifieke bacteriële RNA-polymerase inhibitoren

a) directe inhibitie RNA synthese (TXN) kort na initiatie fase

=> binden met hoge affiniteit bacterieel RNA-polymerase

t.h.v. tunnel via interacties hydroxylgroepen v/d ansa-hendel

=> structuurverandering, allosterisch signaal

=> affiniteit van Mg2+ t.h.v. actieve plaats daalt

=> Mg2+ en RNA uit initiatiecomplex komen vrij

=> RNA-polymerisatie stopt door gebrek Mg2+ ionen op actieve plaats

b) OOK indirecte inhibitie TLN door gebrek mRNA, tRNA, rRNA

- - - GEEN effect op RNA-polymerase in elongatie fase

(ENKEL inhibitie kort na initiatie fase)

afh. van aanhechtingswijze v/d staart op ansa-hendel (C3 of C3/C4) twee mechanismen:

1) beta-pad

interacties ansa-hendel met beta-subunit RNA-polymerase

=> allosterisch signaal

=> inhibitie vorming 2de fosfodiësterbinding

=> vrijkomen katalytische Mg2+ ion en korte primer

2) sigma-pad

interacties C3/C4 staart met sigma-cofactor

=> allosterisch signaal

=> inhibitie 1ste fosfodiësterbinding

=> vrijkomen katalytisch Mg2+ ion en korte primer

=> TXN stop

streptovaricines

inhibitie bacterieel RNA-polymerase

bacteriostatisch en/of bactericide

>< Gram-positieve (+) en mycobacteriën

behoren tot ansamycines

ansa = ‘hendel’ = naftaleenring

specifieke bacteriële RNA-polymerase inhibitoren

thiopurines (algemeen)

zwavelhoudende guanine analogen

mechanisme:

a) ingebouwd in RNA

=> hypoxanthine-guanine transferase zet thiopurine op monoggefosforyleerd ribose t.v.v. nucleosidemonofosfaat

=> fosforylering tot nucleosidetrifosfaat

=> ingebouwd in RNA door RNA polymerase

=> kan niet afgelezen worden door ribosoom

=> celdood

b) binding aan GTP-bindende eiwitten

binding van ribonucleotidetrifosfaten aan GTP bindende eiwitten (i.p.v. GTP zelf)

=> verstoring intracellulaire celsignalisatie

c) reductie tot deoxyribose door ribonucleoside reductase

als bouwsteen gebruikt door DNA polymerase (i.p.v. RNA polymerase)

thioguanine

thiopurine, zwavelhoudend analoog van guanine

toxisch voor WBC => immunosuppressief

>< na orgaantransplantaties, auto-immuun ziekten

mechanisme:

a) ingebouwd in RNA

=> hypoxanthine-guanine transferase zet thiopurine op monoggefosforyleerd ribose t.v.v. nucleosidemonofosfaat

=> fosforylering tot nucleosidetrifosfaat

=> ingebouwd in RNA door RNA polymerase

=> kan niet afgelezen worden door ribosoom

=> celdood

b) binding aan GTP-bindende eiwitten

binding van ribonucleotidetrifosfaten aan GTP bindende eiwitten (i.p.v. GTP zelf)

=> verstoring intracellulaire celsignalisatie

c) reductie tot deoxyribose door ribonucleoside reductase

als bouwsteen gebruikt door DNA polymerase (i.p.v. RNA polymerase)

mercaptopurine

thiopurine, zwavelhoudend analoog van guanine

toxisch voor WBC => immunosuppressief

>< na orgaantransplantaties, auto-immuun ziekten

hoge dosis: anti-leukemie en neo-plastisch (kanker)

mechanisme:

a) ingebouwd in RNA

=> hypoxanthine-guanine transferase zet thiopurine op monoggefosforyleerd ribose t.v.v. nucleosidemonofosfaat

=> fosforylering tot nucleosidetrifosfaat

=> ingebouwd in RNA door RNA polymerase

=> kan niet afgelezen worden door ribosoom

=> celdood

b) binding aan GTP-bindende eiwitten

binding van ribonucleotidetrifosfaten aan GTP bindende eiwitten (i.p.v. GTP zelf)

=> verstoring intracellulaire celsignalisatie

c) reductie tot deoxyribose door ribonucleoside reductase

als bouwsteen gebruikt door DNA polymerase (i.p.v. RNA polymerase)

cytosine arabinoside (ara-C)

nuclosideanaloog

anti-tumoraal (>< acute leukemie)

cytosinebase + beta-D-arabinofuranosyl

mechanisme:

deaminatie door cytosine deaminase:

ara-C => ara-U

in vivo fosforylering: ara-C => ara-C trifosfaat

a) competieve inhibitor van natuurlijk cytidine trifosfaat voor DNA polymerase alfa

b) incorporatie in DNA

=> inhibitie DNA-synthese

=> inhibitie celgroei

c) zwakke inhibitor van ribonucleotide reductase

(voor omzetting ribose naar deoxyribose)

=> inhibitie synthese DNA bouwstenen

clofarabine

antimetaboliet met purinebase

>< acute lymfoblastische leukemie

inhibitie DNA-synthese:

inhibitie ribonucleotide reductase (ribose => deoxyribose)

na intracellulaire omzetting in actieve trifosfaatvorm

cladribine difosfaat

inhibitor DNA-synthese

inhibitor ribonucleotide reductase

fludarabine trifosfaat

(en fludarabine difosfaat metaboliet)

inhibitor DNA-synthese:

a) inhibitor DNA-polymerase

b) fludarabine difosfaat inhibeert ribonucleotide reductase

camptothecin (CPT)

topoisomerase I inhibitor

cytotoxisch chinoline alkaloïde

- - - lage oplosbaarheid, nevenwerkingen

=> derivaten ontwikkeld (cfr. topotecan en irinotecan)

mechanisme:

binden aan covalente topoisomerase I - DNA complex

sterke stabilisatie

=> voorkomt herstel van DNA doorbraak door topoisomerase I

=> DNA-beschadiging

=> apoptose

E ring interageert met enzym

configuratie chirale C10

S isomeer = ACTIEF (R isomeer = inactief)

topotecan

camptothecin derivaat

mechanisme:

binden aan covalente topoisomerase I - DNA complex

sterke stabilisatie

=> voorkomt herstel van DNA doorbraak door topoisomerase I

=> DNA-beschadiging

=> apoptose

E ring interageert met enzym

configuratie chirale C10

S isomeer = ACTIEF (R isomeer = inactief)

irinotecan

camptothecin derivaat

+ + + extra interactie met DNA in complex => verhoogde cytotoxiciteit

+ + + verhoogde lipofiliciteit => hogere orale beschikbaarheid, weefseldistributie en cellulaire opname

pro drug

wordt traag gehydrolyseerd tot actieve metaboliet met OH groep op positie 10 (R3)

mechanisme:

binden aan covalente topoisomerase I - DNA complex

sterke stabilisatie

=> voorkomt herstel van DNA doorbraak door topoisomerase I

=> DNA-beschadiging

=> apoptose

E ring interageert met enzym

configuratie chirale C10

S isomeer = ACTIEF (R isomeer = inactief)

etoposide

epipodofyllotoxinen

topoisomerase II inhibitor

intercaleren t.h.v. DNA breuken tgv. topoisomerase II

=> stabilisatie v/h covalent DNA-topoisomerase II complex

=> hoge graad DNA beschadiging

teniposide

epipodofyllotoxinen

topoisomerase II inhibitor

intercaleren t.h.v. DNA breuken tgv. topoisomerase II

=> stabilisatie v/h covalent DNA-topoisomerase II complex

=> hoge graad DNA beschadiging

epirubicine

anthracycline

a) DNA intercalatie

b) humaan topoisomerase II inhibitor

= anti-neoplastische toepassing (>< leukemie, borstkanker, lymfomen, sarcomen)

bisantreen

topoisomerase (I + II) inhibitor

chinolonen (algemeen)

groep antibiotica

breed activiteitsspectrum

binden thv. breek in DNA tgv. werking DNA gyrase (bacterieel topoisomerase II)

interageren in ternair complex met zowel DNA als gyrase (bacterieel topoisomerase II)

stabiliserende pi-pi interacties

selectiviteit van chinolines:

DNA gyrase heeft Ser en Glu/Asp

humaan topoisomerase heeft GEEN Ser en Glu/Asp

- - - resistentie

bepaalde mutaties introduceren AZ zijketen in bindingsplaats

=> sterische hindering voor binding chinolonen

piperazine(-achtige) substituent op positie 7:

stabiliserende interacties met DNA

fluoratoom op positie 6 (bij fluorochinolonen):

GEEN directe interactie met DNA

maar door verandering e- -densiteit v/d aromatische ring

=> versterkte stackingsinteracties v/d aromatische ring met DNA basen

>< Gram(+) en Gram(-) bacteriën

norfloxacine

fluorochinolonen

>< bacteriële infecties (Gram(+) en Gram(-))

+ + + peroraal goed geresorbeerd, beperkte bijwerkingen, renale excretie

fluoratoom op positie 6 (bij fluorochinolonen):

GEEN directe interactie met DNA

maar door verandering e- -densiteit v/d aromatische ring

=> versterkte stackingsinteracties v/d aromatische ring met DNA basen

ciprofloxacine

fluorochinolonen

>< bacteriële infecties (Gram(+) en Gram(-))

+ + + peroraal goed geresorbeerd, beperkte bijwerkingen, renale excretie

fluoratoom op positie 6 (bij fluorochinolonen):

GEEN directe interactie met DNA

maar door verandering e- -densiteit v/d aromatische ring

=> versterkte stackingsinteracties v/d aromatische ring met DNA basen

ofloxacine (racemaat)

fluorochinolonen

>< bacteriële infecties (Gram(+) en Gram(-))

+ + + peroraal goed geresorbeerd, beperkte bijwerkingen, renale excretie

verlengde t1/2 in serum

actieve linksdraaiende stereo-isomeer = levofloxacine

(rechtsdraaiende vorm is inactief)

fluoratoom op positie 6 (bij fluorochinolonen):

GEEN directe interactie met DNA

maar door verandering e- -densiteit v/d aromatische ring

=> versterkte stackingsinteracties v/d aromatische ring met DNA basen

levofloxacine

fluorochinolonen

>< bacteriële infecties (Gram(+) en Gram(-))

+ + + peroraal goed geresorbeerd, beperkte bijwerkingen, renale excretie

= actieve linksdraaiende stereo-isomeer van ofloxacine

fluoratoom op positie 6 (bij fluorochinolonen):

GEEN directe interactie met DNA

maar door verandering e- -densiteit v/d aromatische ring

=> versterkte stackingsinteracties v/d aromatische ring met DNA basen

moxifloxacine

fluorochinolonen

>< bacteriële infecties (Gram(+) en Gram(-))

+ + + peroraal goed geresorbeerd, beperkte bijwerkingen, renale excretie

fluoratoom op positie 6 (bij fluorochinolonen):

GEEN directe interactie met DNA

maar door verandering e- -densiteit v/d aromatische ring

=> versterkte stackingsinteracties v/d aromatische ring met DNA basen

nalidixinezuur

chinolonen

enger spectrum (tov. fluorochinolonen)

>< enkel bij urinaire infecties

PARP inhibitoren (algemeen)

‘-paribs’

competitieve inhibitor van NAD+

voorkomen dat NAD+ aan PARP (poly ADP ribose polymerase) kan binden

=> PARP + inhibitor blijft gebonden aan DNA thv. de breuk

=> GEEN poly-ADP ribose gevormd

=> GEEN herstelenzymen gerekruteerd, GEEN herstel

=> replicatievork zorgt voor breuk in complementaire keten

herstelenzymen

bv. gecodeerd door BRCA1 en BRCA2 genen

* mutaties zorgen voor fouten bij DNA herstel t.v.v. dubbelstrengsbreuken

tumoren met BRCA1/2 mutatie sterk afh. van PARP voor overleving

want opstapeling van dubbelstrengsbreuken leidt tot celdood

olaparib

PARP inhibitor

>< tumoren met BRCA1/2 mutatie

+ + + specificiteit voor tumorcellen met deze mutatie

gezonde cellen repliceren minder snel, overleven PARP inhibitie

niet aangetast

competitieve inhibitor van NAD+

voorkomen dat NAD+ aan PARP (poly ADP ribose polymerase) kan binden

=> PARP + inhibitor blijft gebonden aan DNA thv. de breuk

=> GEEN poly-ADP ribose gevormd

=> GEEN herstelenzymen gerekruteerd, GEEN herstel

=> replicatievork zorgt voor breuk in complementaire keten

veliparib

PARP inhibitor

>< tumoren met BRCA1/2 mutatie

+ + + specificiteit voor tumorcellen met deze mutatie

gezonde cellen repliceren minder snel, overleven PARP inhibitie

niet aangetast

competitieve inhibitor van NAD+

voorkomen dat NAD+ aan PARP (poly ADP ribose polymerase) kan binden

=> PARP + inhibitor blijft gebonden aan DNA thv. de breuk

=> GEEN poly-ADP ribose gevormd

=> GEEN herstelenzymen gerekruteerd, GEEN herstel

=> replicatievork zorgt voor breuk in complementaire keten

talazoparib

PARP inhibitor

>< tumoren met BRCA1/2 mutatie

+ + + specificiteit voor tumorcellen met deze mutatie

gezonde cellen repliceren minder snel, overleven PARP inhibitie

niet aangetast

competitieve inhibitor van NAD+

voorkomen dat NAD+ aan PARP (poly ADP ribose polymerase) kan binden

=> PARP + inhibitor blijft gebonden aan DNA thv. de breuk

=> GEEN poly-ADP ribose gevormd

=> GEEN herstelenzymen gerekruteerd, GEEN herstel

=> replicatievork zorgt voor breuk in complementaire keten

rucaparib

PARP inhibitor

>< tumoren met BRCA1/2 mutatie

+ + + specificiteit voor tumorcellen met deze mutatie

gezonde cellen repliceren minder snel, overleven PARP inhibitie

niet aangetast

competitieve inhibitor van NAD+

voorkomen dat NAD+ aan PARP (poly ADP ribose polymerase) kan binden

=> PARP + inhibitor blijft gebonden aan DNA thv. de breuk

=> GEEN poly-ADP ribose gevormd

=> GEEN herstelenzymen gerekruteerd, GEEN herstel

=> replicatievork zorgt voor breuk in complementaire keten

niraparib

PARP inhibitor

>< tumoren met BRCA1/2 mutatie

+ + + specificiteit voor tumorcellen met deze mutatie

gezonde cellen repliceren minder snel, overleven PARP inhibitie

niet aangetast

competitieve inhibitor van NAD+

voorkomen dat NAD+ aan PARP (poly ADP ribose polymerase) kan binden

=> PARP + inhibitor blijft gebonden aan DNA thv. de breuk

=> GEEN poly-ADP ribose gevormd

=> GEEN herstelenzymen gerekruteerd, GEEN herstel

=> replicatievork zorgt voor breuk in complementaire keten

imatinib

Tyr kinase inhibitor (TKIs) als ATP-analoog

1ste generatie inhibitor van het cellulair Tyr kinase Bcl-Abl

Bcl-Abl = oncogen => chronische myelogene leukemie

- - - resistentie ontwikkeling:

a) mutaties in Bcl-Abl gen => affiniteit daalt

b) verhoogde efflux en verminderde opname

nilotinib

Tyr kinase inhibitor (TKIs) als ATP-analoog

2de generatie inhibitor van het cellulair Tyr kinase Bcl-Abl

structureel sterk verwant met imatinib

+ + + krachtiger, meer selectief, beter bestand tegen resistentie ontwikkeling tgv. mutaties

dasatinib

Tyr kinase inhibitor (TKIs) als ATP-analoog

a) 2de generatie inhibitor van het cellulair Tyr kinase Bcl-Abl

andere basistructuur dan imatinib en nilotinib

bindingsplaats overlapt, maar niet volledig samenvallend

=> + + + geen uitgesproken kruisresistentie

b) Src kinase inhibitor (Src kinase = cellulaire Tyr kinase)

nitroglycerine

nitrovasodilatoren

>< coronair hartfalen (angina pectoris), linkerhartfalen (o.a. door acuut longoedeem), hypertensieve crisis

sublinguale toediening tijdens angoraanval of preventief voor inspanning

(contact met mondmucosa!!!)

chronisch langs orale weg profylactisch/preventief

of via pleister

vertraagde vrijzetting

stimulatie van oplosbaar guanylylcyclase (NO-gevoelig)

bioactivatie zorgt voor NO vrijzetting

verhoogde [cGMP]

isosorbidedinitraat

nitrovasodilatoren

>< coronair hartfalen (angina pectoris), linkerhartfalen (o.a. door acuut longoedeem), hypertensieve crisis

sublinguale toediening tijdens angoraanval of preventief voor inspanning

(contact met mondmucosa!!!)

chronisch langs orale weg profylactisch/preventief

vertraagde vrijzetting

intraveneus infuus => hemodynamische verbetering bij ernstig hartfalen en bij onstabiele angor in acute fase v/h myocarinfarct

stimulatie van oplosbaar guanylylcyclase (NO-gevoelig)

bioactivatie zorgt voor NO vrijzetting

verhoogde [cGMP]

molsidomine

NO-donor

oraal actieve vasodilatator

gemetaboliseerd in lever tot instabiel metaboliet dat geleidelijk ontbindt waarbij NO vrijgezet wordt

waarschijnlijk dezelfde eig. als nitrovasodilatoren (‘de nitraten’)

enoximon

PDE3-inhibitor

positief inotroop en vasodilaterend

>< ernstig hartfalen

intracellulaire [cAMP] stijgt, verhoogde Ca2+ influx

=> contractie myocard verhoogt EN tegelijkertijd vasodilatatie aorta en longarteriën

perifeer: [Ca2+] daalt

=> vasodilatatie

vasodilatatie

milrinon

PDE3-inhibitor

positief inotroop en vasodilaterend

>< ernstig hartfalen

intracellulaire [cAMP] stijgt, verhoogde Ca2+ influx

=> contractie myocard verhoogt EN tegelijkertijd vasodilatatie aorta en longarteriën

perifeer: [Ca2+] daalt

=> vasodilatatie

vasodilatatie