Fisiopatología I - Uribe Cap 26- Fiebre, Hipotermia

Criterios del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica - SIRS

Se describe como la respuesta clínica a un proceso inflamatorio severo, con la presencia de al menos dos de los siguientes criterios para el diagnóstico:1,2

• Temperatura corporal > 38 o < 36 °C.

• Frecuencia cardíaca > 90 latidos/min.

• Frecuencia respiratoria > 20 respiraciones/min; o

  presión parcial de dióxido de carbono < 32 mmHg.

• Leucocitosis (> 12.000 células/mm3) o leucopenia

  (< 4.000 células/mm3)

Respuesta inflamatoria intensa y sistémica que trae como consecuencia la liberación descontrolada de mediadores, que pueden causar daño hístico, insuficiencia múltiple de órganos también llamada «insuficiencia orgánica múltiple» y que se acompaña de una gran mortalidad (30%).

A diferencia de la sepsis, puede ser causado por una infección o por otro tipo de lesión (quemaduras, traumatismos, pancreatitis, choque)1

Sepsis

Se caracteriza por la presencia de alteraciones hemodinámicas, disminución de la oxigenación tisular y mal funcio- namiento orgánico como resultado de la interacción del huésped con una noxa (principalmente microorganis- mos invasores).

• Evidencia de infección con SIRS.

• Bacteriemia

• se refiere a la presencia de bacterias en la sangre, confirmada con cultivos.

• Septicemia

• implica bacteriemia, con manifestaciones clínicas significativas. Este término ambiguo se usa cada vez con menor frecuencia.

• Síndrome séptico

• evidencia clínica de infección con una respuesta lo suficientemente adversa para

  producir daño orgánico. Sinónimo de sepsis.

• Choque séptico:

• sepsis con estado de choque evi- denciado por una hipotensión sistólica documentada menor de 90 mmHg o una disminución de la presión

  arterial media por debajo de 40 mmHg.
  

Mediadores celulares se agrupan en

1. Mediadores preformados/primarios

2. Mediadores lipidicos/secundarios

MEDIADORES PREFORMADOS (PRIMARIOS)

Son los primeros en liberarse en la inflamación, y están contenidos en los gránulos de los mastocitos. Se dividen en:

1. Aminas vasoactivas: histamina, esta induce un aumento de la permeabilidad vascular; la secreción de moco en glándulas nasales, bronquiales y gástricas, y produce la contracción del músculo liso.

   Enzimas: quimasa, triptasa y varias hidrolasas ácidas, las cuales producen lesión tisular, generando cininas y componentes del complemento.

   Proteoglucanos: la que más destaca es la heparina, la cual tiene un efecto anticoagulante.

   Citocinas: también llamadas «citoquinas»; son antígenos solubles, no específicos, generados por mono- citos, linfocitos u otros tipos celulares, que actúan como mediadores de la respuesta inflamat

MEDIADORES LIPÍDICOS (SECUNDARIOS)

Son resultado de reacciones secuencias en las membranas de los mastocitos que llevan a la activación de la fosfolipasa A2, que actua sobre los fosfolipidos dando como resultado la produccion de acido araquidonico cuyos productos son:

1. Leucotrienos

2. Prostaglandina D2

3. Factor activador plaquetario

4. Otros: prostaciclina, tromboxano A2, lipoxina A4, lipoxina B4, factores de crecimiento, radicales libres (RL) de oxígeno

Histamina

1. Fuente: Mastocitos, basofilos, plaquetas (Celular primaria)

2. Funcion: Vasodilatacion y aumento de la permeabilidad

Bradicinina

1. Sistema de cininicas

2. Funcion: Dolor, vasodilatacion, permeabilidad

Prostaglandinas

1. Fuente: Leucocitos y mastocitos

2. Funcion: Fiebre (OVLT), dolor, vasodilatacion

Leucotrienos

1. Fuente: Neutrofilos y mastocitos

2. Funcion: Quimiotaxis y permeabilidad

TNF e IL-1

1. Fuente: Macrofagos

2. Funcion: Fiebre y activacion endotelial (ICAMs)

IL-8

1. Fuente: Macrofagos

2. Funcion: Quimiotaxis de neutrofilos

C3a y C5a

1. Fuente: Complemento

2. Anafilotoxinas y quimiotaxis

• Factor activador plaquetario:

1. Fuente: Mastocitos

2. Produce agregación plaquetaria, liberación de histamina, broncoespasmo, aumento de la permeabilidad vascular y vasodilatación. Es producido por algunas clases de mastocitos. En concentraciones elevadas puede tener actividad antiinflamatoria.

V o F: Las cininas son potentes vasodilatadoras

V

1. Esta dilatación se ejerce principalmente sobre las arteriolas (receptor B2) en la circulación muscular esquelética, renal, cutánea, esplácnica, coronaria y cerebral, mientras que en las grandes arterias de conducción y las grandes venas se produce contracción (receptor B1).

2. Las cininas producen también relajación de vénulas (receptor B2).

3. Resultado: ↓ presión arterial + taquicardia refleja.

¿Qué efecto tienen las cininas sobre grandes arterias y venas?

Contracción por receptor B1.

¿Qué producen las cininas en la microcirculación?

Aumento de permeabilidad vascular por contraccion de celulas endoteliales y edema.

¿Qué efecto producen las cininas en asmáticos?

Broncoconstriccion

¿Cuál es la cinina más importante?

Bradicinina.

1. Producido por la enzima Calicreína plasmática, convierte cinogenos en cininas

¿Qué produce la calicreína tisular?

Calidina (Lys-bradicinina).

¿Qué activa la precalicreína plasmática?

El factor Hageman (factor XII).

¿Qué activa el factor Hageman?

Contacto con superficies cargadas negativamente.

1. . Ejemplos de sustancias que activan factor Hageman: Colágeno, LPS bacterianos, heparina y uratos.

¿Qué relación tiene el sistema de cininas con coagulación?

El factor Hageman participa en coagulación intrínseca.

Formacion de cininas

Son péptidos derivados de los cininógenos (α2-globu- linas de síntesis principalmente hepática) por la acción de las calicreínas (serina proteasas específicas)

Entre las citocinas más importantes por sus repercusiones en la inflamación están

El factor de necrosis tumoral (TNF), la interleucina 1 (IL-1) y la IL-6.

La SAA es una proteína de la familia de las apolipoproteínas que se asocia a las HDL, producida principalmente en el híga- do, aunque su producción se puede detectar en otros tejidos; su presencia indica un proceso inflamatorio. Sus principales funciones son

• Transporte de colesterol hacia el hígado para su excreción en la bilis.

• Reclutamiento de células inmunitarias hacia los tejidos afectado

• Principalmente monocitos, polimorfonucleares (PMN), linfocitos T y mastocitos. Tiene un rol parecido al de una citocina.

• Inducción de enzimas que degradan la matriz extra- celular: Colagenasa

Su producción es inducida por el TNF, la IL-1 y la IL-6, principalmente por esta última.

Principales proteínas de fase aguda

¿Qué es?

Proteína producida por el hígado durante inflamación aguda.

¿Qué hace?

• Se une a microorganismos y células dañadas

• Activa complemento

• Favorece fagocitosis

Importancia clínica

Es uno de los mejores marcadores de inflamación aguda.

➡ Sube rápido (Vida emdia 7H)
➡ Baja rápido cuando mejora el proceso → Importante para el monitoreo

Fibrinógeno

1. Proteína hepática implicada en coagulación.

2. Durante inflamación: Aumenta su concentración.

Relación entre fibrinógeno y VSG/ESR

1. VSG = Velocidad de sedimentación globular. También llamada ESR (erythrocyte sedimentation rate).

2. ¿Qué mide?: Qué tan rápido caen los eritrocitos al fondo de un tubo en 1 hora.

¿Por qué aumenta en inflamación?

El fibrinógeno hace que los eritrocitos se peguen formando “rouleaux” (pilas de monedas).

Esos grupos pesan más:

➡ Sedimentan más rápido
➡ ↑ VSG

Resumen rápido

Inflamación
→ ↑ fibrinógeno
→ eritrocitos se agrupan
→ sedimentan más rápido
→ ↑ VSG/ESR

Durante inflamación ocurre “secuestro de hierro”. Explica

1. El cuerpo intenta esconder el hierro de las bacterias.

¿Qué pasa?

Citocinas (especialmente IL-6)
→ ↑ hepcidina (producida en hígado)

La hepcidina:

• Bloquea absorción intestinal de hierro

• Bloquea liberación de hierro desde macrófagos

Resultado

➡ ↓ hierro sérico
➡ anemia de enfermedad crónica/inflamación

Aunque el cuerpo tenga hierro almacenado, no lo libera.

Ferritina

La ferritina almacena hierro.

Durante inflamación:

➡ ↑ ferritina, para hacerla menos disponibles para las bacterias

Porque también es proteína de fase aguda.

Proteinas de Fase Aguda

1. Sintesis en Higado inducido por IL 6

Parámetro	Cambio
PCR	↑
Fibrinógeno	↑
VSG/ESR	↑
Hepcidina	↑
Hierro sérico	↓
Ferritina	↑

El endotelio desempeña las siguientes funciones:

1. Contribuye al metabolismo de sustancias vasoactivas como la bradicinina, mediadores inflamatorios como el factor activador plaquetario y factores hemostáticos como la trombina.

2. Libera sustancias vasoconstrictoras como el trombo- xano, endotelinas y aniones superóxido, así como sustancias vasodilatadoras, como la prostaciclina y el óxido nítrico (NO).

3. Libera sustancias procoagulantes y anticoagulantes.

La relación entre las células de la inflamación se demuestra por el hecho de que el TNF solo puede inducir la degranulación de neutrófilos solo si la adhesión mole- cular está presente, y lo hace de tres formas:

1. Varias inmunoglobulinas que inducen el antígeno del receptor específico de los linfocitos T y B y la molécula 1 de adhesión intercelular (ICAM-1).

2. Las selectinas que interactúan con neutrófilos y linfo- citos como la molécula 1 de adhesión leucocito- célula endotelial (ELAM-1) que es inducida por la IL-1, de 3 a 8 h después de la inyección de endotoxina.

3. Las integrinas que interfieren en la activación leuco- citaria, plaquetaria, y la migración celular.

Ante la presencia de endotoxinas en la circulación, se produce un dramático descenso de PMN circulantes, probablemente por la activación y la migración fuera del lecho vascular. Los PMN pueden ser activados por:

• Endotoxinas.

• Productos derivados de macrófago.

• Vía alternativa del complemento que inicia la for-

  mación de agregados y aumenta la adhesividad del endotelio microvascular.

Selectinas Vs Integrinas

1. Las selectinas desempeñan un papel importante en la localización inicial de los PMN hacia el tejido inflamado. Marginacion y Rodamiento

2. Las integrinas coordinan la unión de las células a proteínas extracelulares con la resultante alteración en el citoesqueleto, esto hace que los PMN cambien su forma, motilidad y respuesta fagocítica. Inmovilizacion y diapedesis

3. Los PMN son parte importante de la red de los mediadores y elementos celulares del SIRS que interactúan con ellos.

Proteínas S100 (calgranulina)

Forman parte de un grupo de proteínas de unión al calcio y han sido propuestas como potenciales alarminas, par- ticularmente aquellas expresadas en fagocitos (S100A8, S100A9 y S100A12) que interaccionan con los recepto- res de productos finales de la glucosilación avanzada (RAGE) y los TLR4

Cristales de ácido úrico

Se demostró que se unen a los receptores de tipo NOD NALP3 del inflamasoma, llevando a la escisión de pro- IL-1β a IL-1β madura, llevada a cabo por la caspasa 1. Mientras que los cristales de ácido úrico se identifican como señal de daño local en la artritis gotosa, no se ha comunicado que esta alarmina esté involucrada en la inflamación sistémica.

La procalcitonina (PCT).

Es una prohormona (péptido precursor) de la calcitonina que es liberada por las células parenquimatosas, incluyendo las células del hígado, las células del riñón, adipocitos y el músculo en respuesta a toxinas bacterianas, lo que lleva a niveles séricos elevados (hasta 5.000 veces) en 2-4 h; en contraste, la PCT es infrarregulada en pacientes con infecciones virales.

El principal pirogeno endogeno es

IL - 1

Desencadena la voa COX 2, la cual convierte el AA en prostaglandinas, princiapalmente en E2, aumentando el monofosfato de adenosina ciclico y cambiando el set-point → Fiebre