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C est quoi la genetique medicale ? Sur quoi se concentre t elle ?

Branche de la medecine qui etudie les maladies d origine genetique. Elle se concentre sur l identification, le diagnostic, la prise en charge et la prevention des maladies hereditaires et des troubles genetiques

Quels domaines englobe la genetique medicale ? Decris les

• La génétique clinique: étude des maladies génétiques et leur impact sur les patients et les familles.

• La cytogénétique: analyse des chromosomes pour détecter des anomalies comme la trisomie 21. Nombre aberrant de morceaux ou chromosomes entiers

• La génétique moléculaire: étude des mutations génétiques spécifiques.

• La génomique: analyse de l’ensemble du génome pour comprendre les tendances aux maladies.

• Le conseil génétique: accompagnement des patients et des familles pour évaluer les risques héréditaires et orienter les choix médicaux. Prevention.

C est quoi la medecine personnalisee ?

Approche medicale qui adapte les traitements en fonction du profil genetique du patient

Autre nom medecine personnalisee ?

Medecine de precision

Quels sont les objectifs de la medecine de precision ?

• predire comment le patient va repondre a un traitement en fonction de son ADN (somatique ou cancereux)

• adapter les medicaments et les doses en fonction de la genomique individuelle

• detecter les risques de maladies avant meme leur apparition

Decris l exemple du traitement comme le trastuzumab/Herceptin

Les patients atteints d un cancer du sein peuvent subir un test genetique pour savoir s ils repondront bien au traitement trastuzumab qui cible les cancers avec surexpression du gene HER2

Autre exemple historique de medecine personalisee ?

Groupes sanguins

Par quel gene est determine le groupe sanguin ? Quel chromosome ?

Par le gene ABO situe sur le chromosome 9

Sous combien d alleles existe le groupe sanguin ? Quels antigenes produisent ils ?

3 :

• A produit l antigene A

• B produit l antigene B

• O ne produit aucun antigene

Quel facteur determine si c est + ou - le groupe sanguin ?

Le facteur Rhesus

Quel gene determine le facteur Rhesus et sur quel chromosome ?

Determine par le gene RHD situe sur le chromosome 1

Que differencie une personne avec + d une personne avec - ?

Si une personne possede le gene RHD, elles est Rh+. Elle est - si elle ne possede pas ce gene

Donneur receveur groupe sanguin ?

O- donne a tout

O+ donne a tout mais seulement avec Rhesus +

B donne a AB et B.

A donne a AB et A

AB donne a AB

Meme regles pour le Rhesus : - donne a tous, + donne que aux +

Combien de chromosomes paternels et maternels ?

23 chacuns

Nmbre pb dans le genome nucleaire ?

3 milliards par genome haploide

Combien de genes dans le genome humain ? Et proteines ?

25 000 genes et 1 mio proteines

Origine maternel paternel genome mitochondriale ?

Origine maternelle

Nmbre pb genome mitochondriale

16 000 pb

Nmbre genes genome mitochondriale

37 genes

Que peuvent induire des mutations dans les genes mitochondriales ?

Peuvent etre responsable de maladies hereditaires

Majorite des proteines dans els mitochondries codees ou ?

Dans le noyau

Combien ARNt etee ARNr codes dans les mitochondries ?

22ARNt et 2 ARNr

Taille moyenne d un gene et ce qu on prends en compte ?

10-15 kb (promoteur, exons, introns)

Longeur regions intergeniques ?

25-30 kb

Pourcentage exons ADN ?

1.5%

% introns ADN ?

25%

% sequences uniques non codantes ?

15%

% sequences repetees en tandem ?

15%

% sequences repetees dispersees ADN ?

45%

Quels sont les sequences dispersees repetees les plus abondantes et leur pourcentage ?

Alu elements (10%)

Sequences hautement, moyennements repetees et uniques differences ?

• hautement : >100x

• moyennement 3-100x

• uniques : 1-2

Les genes sont …

interrompus (introns/exons)

Qu est ce que l homologie ?

Terme qui decrit la similitude entre plusieurs genes → sequences ont evolue d un ancetre commun

C est quoi les genes orthologues ?

Ancetre commun a fait une speciation

C est quoi les genes paralogues ? Comment savoir si c est paralogue ?

Si leur ancetre commun a fait une duplication alors c est paralogue

Qu est ce qui est similaire entre les genes apartenent a une famille de genes ?

Ils ont des proteines de sequences proches, donc structures proches et donc des fonctions semblables.

Quel type de sequence repetees sont les familles de gene ?

Sequences moyennement repetees → possedent entre 3 et 100 genes dans le genome lui appartenant

D ou proviennent les genes appartenant a une famille de genes ?

Ils ont evolues a partir d un gene ancestral C

Mecanismes impliques dans la formation des familles de genes ?

• duplication genique

• conversion genique → deux genes tres proches s echange de l information

• fusion de genes

• rearrangements chromosomiques → genes deplaces sur le meme ou un autre chromosome

Ou peuvent etre situes les genes dans une famille de genes ?

• Sur le meme chromosome → cluster

• Sur des chromosomes differents

Qu est ce qu un cluster et comment est il obtenu ?

C est un groupe de genes qui derivent d un ancetre commun et unique. Les genes sont obtenus par duplications successives et sont localises dans la meme region chromosomique

Interets d un cluster de genes ?

Controle spatio temporel, coordination de l expression

Les genes Hox consitutent quel type de groupe de genes ?

Famille de genes.

Quelles sont les caracteristiques des genes Hox ?

Genes conserves codant pour des facteurs de transcription qui determinent le cours du developpement chez les animaux. Ils permettent de determiner l identite de differents segments morphologiques et sont exprimes a certains stades du developpement

Decris hox chez les vertebres

Chez les vertebres, les genes ont ete dupliques en 4 groupes : Hox A, B, C, D

Similiarite entre homme et souris vis a vis de Hox ?

Les memes genes Hox sont exprimes dans les memes segments du corps humain et chez la souris

Comment a evoluer le cluster Hox a travers differents animaux ?

Duplication de genes uniques ou de clusters entiers. Aussi pertes de genes Hox possible.

Decris l evolution de la famille des globines

Cela a commencé comme un gène. En raison de mutations au fil du temps, il est devenu deux gènes de globine. Les deux genes ont transfere sur deux chromosomes. A raison d’autres mutations et duplications, il y a eu d autres genes pour la globine, dont certains sont devenus non fonctionnels.

Qu est qui differe au niveau des globines de l embryon, le foetus et l adulte ? Pourquoi ?

Tous des genes de globines differents exprimes. Les globines des foetus ont une affinite plus grande pour l oxygene pour permettre de prendre de la mere.

C est quoi des superfamilles avec homologie partielle ?

les genes ont un element structurel commun (exon(s) ou region ancestrales) mais n ayant pas la meme fonction (differente ou partiellement conservee).

Exemple de superfamilles avec homologie partielle ?

La superfamille des Immunoglobines → un exon ancestral originel qui code pour le domaine des Ig

Superfamille des kinases

D ou sont issus les domaines Ig ?

D un exon ancestral qui a ete duplique et s est diversifie

Sur quelles proteines se trouvent les domaines Ig ?

Sur les immunoglobulines mais aussi sur de nombreuses proteines impliquees dans les interactions cellule-cellule et dans les mecanismes de reconnaissance moleculaire

Structure physique d un domaine Ig ?

Structure secondaire de 110 aa avec un pont disulfure

Quel est la fonction similaire entre tous les membres de la superfamille des genes avec domaine Ig ?

Impliques dans la capacite cellulaire a reconnaitre d autres cellules ou particules etrangeres

Pourquoi les kinases sont une superfamille ? Qu est compris dans la superfamille ?

Proteines kinases font partie de cette superfamille car leur sequence ADN est conservee a des endroits et ca conserve ainsi la sequence d’aa

Comment est divisee la superfamilles des kinases ?

518 kinases reparties en plusieurs familles

Differentes sequences repetees (% du genome)

• sequences repetees en tandem (10%)

  • satellites (5%)

  • minisatellites (1%)

  • microsatellites (3%)

• sequences repetees dispersees (45%)

  • courtes : SINEs (13%)

  • longues : LINEs (21%)

  • LTR (8%)

  • DNA transposons (3%)

Caracteristiques ADN satellite (localisation, taille, densite)

ADN principalement centromérique et parfois hétérochromatique. Bloc de taille finale de 100kb à plusieurs Mb de longueur contenant un très grand nombre de fois la même répétition. (Le DNA satellite a une densité différente du reste du DNA). L’ADN satellite des centromères sont des bloc formés de répétitions de 171 paire de bases

Caracteristiques minisatellites (taille, localisation)

Bloc de taille finale de 0.1 à 20kb contenant des répétitions de 6 nucléotides (TTAGGG) dans les régions télomériques ou de 9 à 24 nucléotides présents sur tous les chromosomes aussi appelés VNTR (variable number of tandem repeats) très polymorphiques.

A quoi peuvent servir les minisatellites ?

Peuvent etre des sites preferentiels pour des recombinaisons

Microsatellites caracteristiques (taille, localisation)

Bloc final <150bp correspondant à des répétitions de 1 à 4 nucléotides présent sur tous les chromosomes.

Autre difference entre mini et microsatellites ?

Les microsatellites sont plus dispersés dans le génome que les minisatellites.

C est quoi les alpha satellites ? Quelles nucleotides les composent ?

Principales sequences repetees centromeriques humaines et constituent le support structural du centromere. AT riche

Poucentage alpha satellite dans le genome

3-5% du DNA de chaque chromosome.

Autre ADN satellite connu ?

minisatellite telomerique TTAGGG

C est quoi des sequences repetees dispersees ?

Unités répétées individuelles non regroupées mais dispersées en plusieurs régions du génome

C est quoi le mecanisme d un retrotransposon ?

C est une sequence d ADN capable de se copier via un intermediaire ARN puis etre retrotranscrit en ADN grace a la transcriptase inverse. Ce nouvel ADN peut s inserer ailleurs

C est quoi un element transposable ?

Sequence d ADN capable de changer de position ou se copier et s inserer ailleurs dans le genome

Quels sont les elements transposables les plus communements actifs chez l homme ?

Les retrotransposons de type non-LTR

En quoi sont divises les retrotransposons de type non-LTR ?

En elements longs LINE et courts SINE

Longueur sequence LINE ?

>1kb

Exemple sequence LINE ? Copie tous les quoi ?

Line1, 2 formes. Nbre de copies: 60-100'000 copies. Une copie tous les 50kb.

Exemple sequence SINE ? (quels etres vivants, combien de copies

séquence Alu I ; présentes entre 700'000 et un million de fois. spécifique au génome des primates (dont homme).

C est quoi une expansion trinucleotidique ? Pourquoi a t elle lieue ?

Due a un probleme de replication de ces nucleotides jusqu a ce qu elles franchissent un seul ou ils deviennent instables

C est quoi les “troubles de repetition des trinucleotides” ? Combien de ces troubles existe il ?

Maladie d expansion des microsatellites. Ensemblee de plus de 50 troubles genetiques causes par l expansion des repetitions de trinucleotides

Que cause une expansion moderee de trinucleotides ?

Elle a une forte probabilite d expansion future menant a la presence d alleles associes a une maladie (mutation complete) dans les generations suivantes.

Autre nom expansion moderee de trinucleotides ?

prematuration

Plus l expansion de trinucleotides est forte, plus …

… la maladie se declare rapidement et plus la maladie devient grave

Type et exemples de maladies dues a des repetitions nucleotidiques

Pathologies neurodegeneratives : syndrome de l’X fragile, maladie de Huntington, la dystrophie myotonique, l’ataxie spinocerebelleuse, l’ataxie de Friedreich

Rappel fonction 5’ et 3’ UTR ?

Role dans la stabilite du mARN et dans sa traduction

En fonction de l emplacement de l expansion trinucleotidique, que peut elle causer ?

Elle peut provoquer :

• des défauts dans une protéine codée par un gène

• changer la régulation de l'expression génique

• produire un ARN toxique, une protéine toxique,

• conduire à une instabilité chromosomique.

C est quoi une nondisjonction ?

C est quand pendant les divisions meiotiques, il y a une erreur dans laquelle les homologues apparies ne parviennent pas a se disjoindre pendant la segregation. Perturbation de la distribution normale de chromosomes en gametes → donne des gametes trisomic, disomic (normal) ou monosomic, qui apres fecondation donne des zygotes trisomiques, disomiques, monosomiques

Decrit l arbre avec les problemes de disjonctions

C est quoi n dans les chromosomes ?

C set un ensemble haploide complet de chromosomes, un jeu de chromosomes → Avoir une fois 1-23.

Exemples de maladies lies a la nondisjonction ?

• trisomie 21 : 47 chromosomes car 3 chromosomes 21

• syndrome de Klinefelter : 47 chromosomes, XXY

• syndrome de Turner : 45 chromosomes, X

C est quoi un defaut de composition ou arrangement de chromosome ?

Des aberrations qui incluent les changements qui suppriment, ajoutent ou réorganisent des parties substantielles d'un ou plusieurs chromosomes.

Donne les differents defauts de composition et arrangement des chromosomes

Comment peut on classer les differentes mutations ? (les grandes classes)

Changement moleculaire, changement dans le phenotype, localisation

Differents changements moleculaires dans la classification des mutations ?

• Mutation ponctuelle(changement d’une base)

• Mutation silencieuseou neutre : ne change pas l’acide aminé

• Mutation faux-sens: change l’acide aminé

• Mutation non-sens: introduit un codon stop → arret premature de la production de proteine

• Mutation avec perte du cadre de lecture: La perte ou l’ajout de bases peut aussi provoquer une perte de cadre de lecture (frameshift; fs) (multiple =/= 3)

Differents changements de phenotype dans la classification des mutations ? (recessive et dominant)

• mutation a perte de fonction ou fonction nulle (souvent recessive)

• mutation a gain de fonction, par ex enzyme tjr active (souvent dominante)

Differentes localisations dans la classification des mutations

• mutation somatique qui peuvent concernes les cellules souches precurseurs et donc mutation dans les cellulles d une lignee'

• mutation germinale ou hereditaire

• mutation liee au chromosome X ou Y

C est quoi une mutation ?

Changement dans la sequenc de paires de bases de l ADN

En fonction de quoi varie l effet de la mutation ?

En fonction du type d alteration de bases, de l emplacement de la mutation dans le chromosome et de la fonction du produit genique affecte

Comment peuvent survenir des mutations ?

Spontanement suite a des processus naturels ou induites par des facteurs externes comme produits chimiques ou radiations