L2 Complement

op welke manieren kan het complementsysteem worden geactiveerd?

1. klassieke route → activatie C1-complex door binding (minstens) 2 Fc domeinen aan C1q

2. alternatieve route → spontane hydrolyse C3

3. lectine (=eiwitten die suikers binden) gebonden aan micro-organismen → herkenning suikers op micro-organismen

welke antistoffen zijn betrokken bij het activeren van de klassieke route?

1. IgM: activeert het best

2. IgG: activeert minder goed

complement nomenclatuur: hoe worden eiwitten betrokken bij de klassieke route genoemd? (afkorting)

1. C1q

2. C1r

3. C1s

4. C2

5. C4

6. C2

7. C3

8. C5

9. …

complement nomenclatuur: hoe worden eiwitten betrokken bij de alternatieve route genoemd? (afkorting)

1. factor B

2. factor D

3. …

complement nomenclatuur: hoe worden proteolytisch gesplitste moleculen afgekort, en wat houden ze in?

bij complement: reeks proteasen die elkaar activeren: proenzyme wordt geknipt → protease actief → kan volgende protease activeren etc

bij knippen eiwit: groot + klein stuk

1. groot stuk, bv C3, factor B

2. klein stuk, bv C3a, factor Ba

complement nomenclatuur: hoe worden complement control proteins afgekort, en wat zijn ze?

= controlesysteem om te voorkomen dat complementsysteem lichaamseigen stoffen aanvalt (proteasen zijn niet altijd super specifiek)

naam is gerelateerd aan functie:

1. factor I (=inhibitor)

2. C4bp (= C4 binding protein)

geef voorbeelden van complement control proteins

1. factor I (inhibitor)

2. C4bp (C4 binding protein)

complement nomenclatuur: hoe worden de complementreceptoren afgekort?

1. CR1/CD35

2. CR2/CD21

wat is CR1? wat is nog een benaming?

1. = complementreceptor

2. CD35

wat is CR2? wat is nog een benaming?

1. = complementreceptor

2. CD21

complement nomenclatuur: wat is een pro eznyme, en wat is de notatie?

1. = enzym (protease) dat nog geknipt moet worden, en dan nieuwe combi van 2 versch stukken maken om geactiveerd te worden

2. (soms) zonder streepje boven benaming

complement nomenclatuur: wat is de notatie van een actief enzyme?

1. (soms) met streepje boven benaming

geef een voorbeeld van de notatie van een actief enzyme bij complementsysteem

C4b2a (C2 en C4 beiden knippen, en dan 2 stukken van elk aan elkaar is het geactiveerd C3 convertase (splitsen) van de klassieke complementweg

wat zijn de functies van het complementsysteem?

1. lysis

2. opsonisatie (pathogenen merken zodat fagocytose sneller/makkelijker gebeurt)

3. activatie inflammatoire respons

4. klaren immuuncomplexen

welk (proteolytisch gesplitst) molecuul zorgt voor opsonisatie bij complementsysteem?

1. C3b

2. C4b

3. iC3b

welk (proteolytisch gesplitst) molecuul zorgt voor activatie van inflammatoire respons bij complementsysteem?

1. activatie

   1. CR1/CD35 (=receptor) + C

2. chemotaxis en activatie

   1. C5a Receptor + C5a

wat is chemotaxis?

gerichte beweging van cellen of organisme als reactie op stoffen in hun omgeving

welk (proteolytisch gesplitst) molecuul zorgt voor klaring van immuuncomplexen bij complementsysteem?

1. CR1/CD35 (=receptor) + C3b

overzicht van klassieke route complementsysteem

1. activatie C1

   1. binding van (minstens) 2 Fc domeinen van antistoffen aan C1q

   2. proteasen C1r en C1s activeren elkaar

   3. → hele complex nu geactiveerd protease

2. vorming C3 convertase: C1r en C1s splitsen…

   1. C4 → C4a (klein) + C4b (groot)

   2. C2 → C2b (klein) + C2a (groot)

   3. → C4b + C2a combineren tot C3 convertase (C4b2a)

3. vorming C5 convertase: C3 convertase splitst…

   1. C3 → C3a (klein) + C3b (groot)

   2. → C3 convertase (C3b2a) + C3b combineren tot C5 convertase (C4b2a3b)

4. vorming MAC (Membrane Attack Structure)

   1. C5 convertase splitst: C5 → C5a (klein) + C5b (groot)

   2. C5b + C6 + C7 combineren tot C5b67

   3. C5b67 + C8 combineren tot C5b678, associeert met bacteriemembraan

   4. C5b678 + meerdere cillindervormige C9 combineren tot MAC

   5. → bacterie in lysis

wat is de structuur van het C1 complex, bij wat is het betrokken?

= activatie van C1 is start klassieke route complementsysteem

bestaat uit 3 verschillende eiwitketens:

1. C1q

   1. hier moeten (minstens) 2 Fc domeinen antistof binden om C1 te activeren

   2. binding gebeurt aan ‘hoofdjes’

2. C1r en C1s

   1. proteasen

   2. activeren elkaar na binding antistoffen aan C1q

   3. (wss 2 C1 complexen in elkaars buurt nodig: C1r en C1s van ene activeren die van andere complex en andersom)

welke antistoffen kunnen de klassieke route vh complementsysteem activeren, en wat is het verschil?

komt door manier activatie klassieke route: moeten minstens 2 Fc domeinen van antistof binden aan C1q vh C1 complex om te starten

1. IgM: activeert beter

   1. = pentameer: 5 Fc domeinen

   2. → kans groter dat er 2 tegelijk kunnen binden

2. IgG: activeert minder goed

   1. = monomeer: 1 Fc domein

   2. → meer IgG in de buurt nodig zodat er 2 tegelijk kunnen binden

hoe wordt het grote en kleien fragment meestal genoemd bij splitsen van moleculen bij de klassieke complement route? is hier een uitzondering op?

1. klein fragment: Cxa

2. groot fragment: Cxb

3. uitzondering: bij splitsen van C2 is…

   1. klein fragment: C2b

   2. groot fragment: C2a

wanneer en wat gebeurt er als C4 wordt geknipt?

= tijdens klassieke route complementsysteem: ter vorming van C3 convertase

1. knippen C4: breken thioesterbinding

2. radicalen die even ontstaan

   1. binden snel aan celmembraan (als bv bacterie in de buurt is)

   2. geneutraliseerd door water (geen bacterie in de buurt)

uit wat bestaat C3 convertase?

groot fragment van C4 en groot fragment van C2: C4b2a

uit wat bestaat C5 convertase?

C3 convertase (C4b2a) en groot fragment van C3: C4b2a3b

wat is het MAC?

1. = Membrane Attacking Complex

2. ontstaat op einde van klassieke route complement

   1. C5b + C6 + C7 → C5b67

   2. C567 + C8 → C5b678, associeert met bacteriemembraan

   3. C5b678 + verschillende C9 → MAC, bacterie gaat in lysis

hoe komt het dat de alternatieve route complementsysteem spontaan geactiveerd wordt?

doordat de thioesterbindingen in C3 spontaan kan hydrolyseren

overzicht van alternatieve route complementsysteem

1. spontane hydrolyse thioesterbinding van C3 → C3a (klein) + C3b (groot)

2. C3b bindt aan micro-organisme

3. factor B bindt aan C3b

4. vorming C3 convertase (C3bBb): factor D knipt factor B

   1. factor B → factor Ba (klein) + factor Bb (groot)

   2. factor Ba ‘splitst af’

   3. → vorming C3 convertase (C3bBb)

5. vorming C5 convertase

   1. C3 convertase: C3 → C3a (klein) + C3b (groot) → C3b associeert met C3 convertase (C3bBb)

   2. → vorming C5 convertase (C3bBb3B)

6. vorming MAC (Membrane Attack Structure) (idem klassieke route)

   1. C5 convertase splitst: C5 → C5a (klein) + C5b (groot)

   2. C5b + C6 + C7 combineren tot C5b67

   3. C5b67 + C8 combineren tot C5b678, associeert met bacteriemembraan

   4. C5b678 + meerdere cillindervormige C9 combineren tot MAC

   5. → bacterie in lysis

overzicht van activatie complementsysteem door lectinen gebonden aan micro-organismen

→ zeer analoog aan klassieke route:

1. lectine herkent polysaccharide antigen (analoog C1-complex)

   1. MBL of H-ficolin bindt aan suikers (analoog C1q)

   2. proteasen MASP-1 en MASP-2 activeren elkaar

2. vorming C3 convertase: MASP-1 en MASP-2 splitsen… (vanaf hier identiek aan klassieke)

   1. C4 → C4a (klein) + C4b (groot)

   2. C2 → C2b (klein) + C2a (groot)

   3. → C4b + C2a combineren tot C3 convertase (C4b2a)

3. vorming C5 convertase: C3 convertase splitst…

   1. C3 → C3a (klein) + C3b (groot)

   2. → C3 convertase (C3b2a) + C3b combineren tot C5 convertase (C4b2a3b)

4. vorming MAC (Membrane Attack Structure)

   1. C5 convertase splitst: C5 → C5a (klein) + C5b (groot)

   2. C5b + C6 + C7 combineren tot C567

   3. C567 + C8 combineren tot C5b678, associeert met bacteriemembraan

   4. C5b678 + meerdere cillindervormige C9 combineren tot MAC

   5. → bacterie in lysis

wat is MBL?

1. = deel van lectines die zorgen voor activatie complementsysteem

2. bindt aan suikers kenmerkend voor micro-organismen: mannoses

wat is H-ficolin?

1. = deel van lectines die zorgen voor activatie complementsysteem

2. bindt aan suikers kenmerkend voor micro-organismen: geacetyleerde suikers

wat bindt aan mannoses bij activatie complementsysteem door lectinen gebonden aan micro-organismen?

MBL (deel vh lectine)

wat bindt aan geacetyleerde suikers bij activatie complementsysteem door lectinen gebonden aan micro-organismen?

H-ficolin (deel vh lectine)

wat doet C1 inhibitor?

1. zorgt voor dissociatie C1q en C1r2s2

2. start klassieke route complementsysteem niet mogelijk

hoe kan de start van de klassieke route voor activeren complement verhinderd worden?

dmv C1 inhibitor: zorgt voor dissociatie van C1q en C1r2s2

hoe kan het C3 convertase worden afgebroken, en wat is het gevolg?

→ complementsysteem kan niet worden geactiveerd zonder C3

1. klassieke route: C4b2a → C4b + C2a

   1. DAF/CD55

   2. CR1/CD35

   3. C4BP

2. alternatieve route: C3bBb → C3b + Bb

   1. DAF/CD55

   2. CR1/CD35

   3. factor H

→ C3b en C4b kan nog verder worden afgebroken door serineprotease factor I (i)

wat gebeurt er nadat C3 convertase is afgebroken?

→ verdere afbraak door serineprotease factor I + coregulatorische moleculen:

1. klassieke route: C4b → C4c + C4d

   1. MCP/CD46

   2. CR1/CD35

   3. C4BP (C4 binding protein)

2. alternatieve route: C3b → C3c + iC3b + C3dg

   1. MCP/CD46

   2. CR1/CD35:

   3. factor H

hoe kan de inbouw van het MAC worden gereguleerd?

1. S proteine/vitronectine bindt C5b57 in vloeitstoffase → voorkomt inbouw MAC in humane celmembraan

2. protectine inhibeert C5b678 inbouw in celmembraan + blokkeert aanhechting van C9 → voorkomt inbouw MAC humane celmembraan

wat zijn anafykatoxinen?

→ stoffen die vrijkomen bij activatie complement, zorgen voor:

1. receptoractivatie

2. chemotaxis

3. inflammatoire werking

geef voorbeelden van anafylatoxinen

1. C3a

2. C5a

hoe kunnen anafylatoxinen gereguleerd worden? wat is het effect?

anafylatoxinen = stoffen die vrijkomen uit complement activatie (C3a en C5a) → sterke ontsteking

1. inhibitie van anafylatoxinen door verwijderen C-terminale arginine residu van C3a en C5a door

   1. carboxypeptidase N

   2. carboxypeptidase B

   3. carboxypeptidase R

2. → geen ontstekingsreactie:

   1. verminderde receptoractivatie

   2. verminderde chemotaxis

   3. verminderde inflammatoire werking

op welke manieren omzeilen micro-organismen het complementsysteem?

1. geen inbouw MAC mogelijk

2. inactivatie anafylatoxinen C3a en C5a

3. (DNA) virus dat codeert voor proteinen die proteinen van complementsysteem nabootsen

geef voorbeelden van micro-organismen die het complementsysteem omzeilen door te voorkomen dat MAC wordt ingebouwd

1. resistente stammen E.coli, Salmonella → lange polysaccharide ketens in celwand LPS

2. resistente stammen Neisseria gonorrhoeae → buitenste membraan proteine

3. streptoccocus → dikke peptidoglycaanlaag

geef voorbeelden van micro-organismen die het complementsysteem omzeilen door inhibitie vas anafylatoxines C3a en C5a

1. pseudomonas aeruginosa → elastase inactiveert C3a en C5a

geef voorbeelden van micro-organismen die het complementsysteem omzeilen door zelf proteinen te maken die die van het complementsysteem nabootsen

1. vaccinia virus

2. herpes simplex

3. Epstein-Barr virus

4. Trypanosoma cruzi

5. Candida albicans

hoe gebeurt de klaring van immuuncomplexen door het complementsysteem?

1. C3b bindt aan Fc domein antistoffen

2. RBC met CR1 binden aan immuuncomplexen

3. immuuncomplexen w naar milt/lever gebracht via RBC → afgegeven aan fagocyterende cellen

4. → w opgeruimd

andere naam CR1?

1. CD35

andere naam CR2?

1. CD21

2. Epstein-Barr virus receptor

andere naam CR3?

1. CD11b/CD18

2. Mac-1

andere naam CR4?

1. CD11c/CD18

andere naam CRIg?

1. VSIG4

andere naam C1qR_p

1. CD93

andere naam SIGN-R1?

1. CD209

andere naam C5aR?

1. CD88

ligand CR1/CD35?

1. C3b

2. C4b

3. C1q

4. iC3b

ligand CR2/Epstein-Barr virus receptor?

1. C3d

2. C3dg (mens)

3. C3d (muis)

4. iC3b