FARMACI ATTIVI su RECETTORI beta-ADRENERGICI

Recettori beta (caratteristiche e localizzazione)

GPCR tutti accoppiati a proteina Gs=attivano l’adenilato ciclasi

Recettori eccitatori

• B1 cuore—>x aumento frequenza, forza di contrazione, velocità di conduzione e ritmo cardiaco

• B2 muscolatura lisci—> rilassamento GI, bronchi e vescica

• B3 tessuto adiposo—> lipolisi e termogenesi

Descrizione, classificazione ed usi dei farmaci agonisti dei recettori beta

Agonisti non selettivi: ISOPROTENEROLO (isoprenalina)

Agonisti selettivi per i b1: insufficienza cardiaca—>DOBUTAMINA

Agonisti selettivi per i b2: asma, rilassanti del miometrio—> ORCIPRENALINA, TERBUTALINA, SOTERENOLO, SALBUTAMOLO, SALMETEROLO

Agonisti selettivi per i b3: MAI DIVENTATI FARMACI struttura ariletanolamminica, struttura arilossipropanolammnica, MIRABEGRON

ISOPRENALINA/ISOPROTENEROLO

P.123

Molecola che assomigli all’adrenalina ma con un maggior carattere alchilico su N.

Selettiva per i recettori beta ma non su i sottotipi.

Usato come racemato come broncodilatatore, vasodilatatore periferico e stimolatore cardiaco in condizioni di emergenza.

Riconosci la molecola

ISOPRENALINA/ISOPROTENEROLO

Caratteristiche strutturali di una molecola b1 selettiva o b2 selettiva

P.123-124

Sostituente isopropile su N—> selettivo b1

Sostituente terbutile su N—> selettivo b2

Ma se aggiungiamo un alchile in alfa ad N o ciclizziamo l’ammina è sopportabile la presenza di un sostituente etilico per l’attività in b2

Come rendere gli agonisti b2 meno selettivi alle COMT + esempio di farmaci per ogni modifica

1. Rimuovere la porzione catecolica (riconosciuta dalle COMT) tramite lo spostamento dei gruppi fenolici in 1 e 3. Esempio ORCIPRENALINA e TERBUTALINA

2. Sostituzione di un OH catecolico con un gruppo solfonamminico o idrossimetilico. Es. SOTERENOLO e SALBUTAMOLO

3. Proteggere il gruppo catecolico con esteri o gruppi che possano essere rimossi in vivo rigenerando il catecolo

ORCIPRENALINA

Non presenta il catecolo= maggiore emivita

Presenta un gruppo isopropilico quindi non selettiva per beta1 e beta2

TERBUTALINA

Non presenta il catecolo= maggiore emivita

Presenta un gruppo terzbutilico quindi selettiva per beta2.

Usata per l’asma tramite la stimolazione dei recettori beta2 a livello della muscolatura liscia della trachea ma usata anche per rilassare la muscolatura uterina ed evitare parti prematuri in casi specifici

SOTENEROLO

SALBUTAMOLO

Molecola selettiva per i beta2, non presenta più il catecolo=maggiore emivita

Usato per il trattamento dell’asma bronchiale.

Effetti collaterali: vasodilatazione periferica e tremori muscolari—> si possono evitare tramite la somministrazione via aerosol.

Si somministra il racemo Ventolin ma esiste anche il Levalbuterolo, ossia l’eutomero con configurazione R. È avvenuta una racemic switch perché l’enantiomero S ha proprietà pro-infiammatorie.

Sintesi salbutamolo

SALMETEROLO

Agonista selettivo per i beta2

Struttura:

• scheletro del salbutamolo

• Spaziatore da 6 C

• Ossigeno etereo

• Anello aromatico

Non presenta il catecolo=resistente alle COMT

Lenta comparsa dell’effetto e lunga durata d’effetto= no per asma ma per terapie prolungate.

Maggiori interazioni con il recettore perchè la molecola è in grado di ripegarsi.

Riconosci la molecola:

ORCIPRENALINA

Riconosci la molecola:

TERBUTALINA

Riconosci la molecola:

SOTERENOLO

Riconosci la molecola:

SALBUTAMOLO

Riconosci la molecola:

SALMETEROLO

Agonisti b3 descrizione caratteristiche + meccanismo d’azione

MIRABEGRON + metabolita

Unica molecola in commerci che attiva i recettori beta3.

Struttura:

• scheletro ariletanolammina

• 1 centro chirale

• Altra porzione responsabile della selettività beta3

Viene usata per la terapia della vescica iperattiva perchè è in grado di ridurre i sintomi di incontinenza. Stimola i recettori beta3 sul muscolo detrusore della vescica inducendone il rilassamento ed aumentando la capacità della vescica riducendo lo svuotamento.

Effetti collaterali:

• effetti tipici antimuscarinici come secchezza fauci, offuscamento vista, ecc…

• Inibizione CYP2D6 =interazioni con altri farmaci

• Ad alte dosi agonista beta1

Riconosci la molecola:

MIRABEGRON

DOBUTAMINA

Molecola selettiva beta1.

Si somministra il racemo:

• enantiomero levogiro (S)—> agonista alfa1 e beta1

• Enantiomero destrogiro (R)—> antagonista alfa1 e beta

Effetto sommativo= agonista beta1 con effetto inotropo positivo

Usi: stimolante cardiaco dopo un’operazione o in caso di shock cardiogeno. Stimola la contrazione del miocardio con anche effetti sulla frequenza ma lascia inalterata la pressione sanguigna.

Non può essere somministrata per via orale perchè presenta il catecolo quindi è sensibile alle COMT.

Riconosci la molecola:

DOBUTAMINA

Sintesi DOBUTAMINA

Classificazione e descrizione generale dei farmaci b-bloccanti

Usi:

• reali: ipertensione, angina, aritmie, glaucoma

• Potenzialmente utili: emicranie, ansie, tremore

DICLOROISOPROTERENOLO, PRONETALOLO —> ARILETANOLAMMINE E ARILOSSIPROPANOLAMMINE

• non selettivi: PINDOLOLO, NADOLOLO e TIMOLOLO

• b1 selettivi: PRACTOLOLO, ATENOLOLO, METOPROLOLO

• B2 selettivi:

• Profilo misto: LABETALOLO, CARVEDILOLO

DCI DICLOROISOPROTENEROLO

PRONETALOLO

SOTALOLO

Unica ariletanolammina ancora in commercio (le altre molecole sono tutte arilossipropanolammine)

Si ipotizza che l’attività di beta-bloccante sia dovuta al gruppo metansolfonammidico che essendo acido riesce and instaurare delle interazioni con il recettore ed in questo modo assume una conformazione non opportuna per l’attivazione. Viene usato come antiaritmico in quanto agisce sui canali del K+ a livello cardiaco andando a stabilizzare la membrana.

PROPRANOLOLO

Molecola con scheletro di riferimento per i beta bloccanti

Deriva dal pronetalolo in cui viene mantenuto il naftalene ma viene spostata la catena laterale dal C2 alla posizione C1–> incremento dell’attività e ridotta tossicità

Requisiti strutturali e stereochimica ARILETANOLAMMINE e ARILOSSIPROPANOLAMMINE

P.135

Conformazione tra OH e NH2–> gauche

Conformazione tra NH2 e Ar —> antiperiplanare

Stereochimica: ariletanolammina R, arilosssipropanolammina S (entrambe hanno l’OH nella stessa parte del piano=cuneo ma cambiano le priorità dei sostituenti)

SAR

• fenolo= incompatibile con l’antagonismo beta

• I composti orto sostituiti sull’anello aromatico sono più potenti dei meta e para

• Gruppo alcolico secondario con stereochimica definita

• Il sostituente sull’ammina deve contenere almeno 2C

• La presenza di para sull’anello aromatico di sostituenti ammidici o eterei porta ad una cardioselettività (beta1)

Sintesi racema generale dei b-bloccanti

Sintesi enantioselettiva generale dei b-bloccanti

Sintesi ATENOLOLO

Sintesi TIMOLOLO

ATENOLOLO

TIMOLOLO

METOPROLOLO

LABETALOLO

Riconosci la molecola:

DCI DICLOROISOPROTERENOLO

Riconosci la molecola:

PRONETALOLO

Riconosci la molecola:

SOTALOLO

Riconosci la molecola:

PROPRANOLOLO

Riconosci la molecola:

ATENOLOLO

Riconosci la molecola:

TIMOLOLO

Riconosci la molecola:

PINDOLOLO

Riconosci la molecola:

NADOLOLO

Riconosci la molecola:

METOPROLOLO

Riconosci la molecola:

LABETALOLO

Riconosci la molecola:

CARVEDILOLO